Forma de dosificación protegida contra un posible abuso.

Forma de dosificación protegida contra un posible abuso termoconformada por extrusión que no se decolora,

caracterizada porque además de uno o más principios activos de potencial abuso (A) seleccionados de entre el grupo de opioides y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles (B), incluye como mínimo un óxido de polietileno (C) con un peso molecular de al menos 0,5 millones.

Forma de dosificación protegida contra un posible abuso.

La presente invención se refiere a una forma de dosificación protegida contra un posible abuso termoconformada por extrusión que no se decolora y que, además de uno o más principios activos de potencial abuso (A) y, en caso dado, sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles (B) , también contiene como mínimo un polímero sintético o natural (C) y en caso dado como mínimo una cera (D) , presentando tanto el componente (C) como el componente (D) dado el caso incluido una resistencia a la rotura de como mínimo 500 N, y también se refiere a un procedimiento para la producción de la forma de dosificación según la invención.

Numerosos principios activos farmacéuticos son susceptibles de un potencial abuso que, además de ser muy eficaces en su campo de aplicación correspondiente, pueden ser utilizados por una persona para provocar efectos que no corresponden a su uso previsto. Por ejemplo, los opiáceos, que son muy eficaces para combatir dolores fuertes a muy fuertes, con frecuencia son utilizados por el consumidor abusador como drogas para inducir estados de narcosis o euforia.

Para llevar a cabo el abuso, por ejemplo el abusador tritura con un mortero las formas farmacéuticas correspondientes, tales como tabletas o cápsulas, extrae el principio activo del polvo así obtenido con ayuda de un líquido, preferentemente acuoso, y se administra la solución resultante, en caso dado después de filtrarla con algodón o celulosa, vía parenteral, en particular vía intravenosa. En comparación con un abuso de ingesta oral, con este tipo de administración se produce una mayor aceleración de la afluencia del principio activo, lo que provoca en resultado deseado por el abusador, a saber: la “subida”. Esta “subida” también se consigue cuando la forma farmacéutica pulverizada se administra vía nasal, esto es cuando se esnifa. Dado que las formas farmacéuticas orales retardadas que contienen principios activos de potencial abuso normalmente no producen la “subida” deseada por el abusador, incluso en caso de una ingestión oral de una cantidad extremadamente alta, las formas farmacéuticas se trituran y de ellas se extraen los principios activos.

Para evitar el abuso, en el documento US-A-4.070.494 se propone añadir un producto hinchable a la forma de dosificación. Éste se hincha al añadir agua durante la extracción del principio activo y hace que el filtrado separado del gel sólo contenga una pequeña cantidad de principio activo.

La tableta multicapa dada a conocer en el documento WO 95/20947, que contiene el principio activo de potencial abuso y como mínimo un formador de gel separados en cada caso en capas diferentes, se basa en un planteamiento similar al indicado anteriormente para evitar el abuso vía parenteral.

El documento WO 03/015531 A2 da a conocer otro planteamiento para evitar el abuso vía parenteral. En dicho documento se describe una forma de dosificación que contiene un analgésico opioide y un colorante como agente disuasivo. El color, que se libera por una manipulación improcedente de la forma de dosificación, tiene el objeto de hacer que el abusador desista de utilizar esta forma manipulada.

Otra posibilidad conocida para dificultar el abuso consiste en añadir a la forma de dosificación antagonistas de sus principios activos, por ejemplo naloxona o naltrexona en el caso de los opioides, o compuestos que producen reacciones fisiológicas de rechazo, por ejemplo Radix Ipecacuanha = ipecacuana.

Sin embargo, dado que, en la mayoría de los casos, para el abuso es necesario pulverizar las formas de dosificación que contienen un principio activo de posible abuso, el objetivo de la presente invención consistía en dificultar o impedir la pulverización de dicha forma de dosificación que precede al abuso con los medios normalmente disponibles para un posible abusador y, en consecuencia, proponer una forma de dosificación sólida para principios activos de potencial abuso que garantice el efecto terapéutico deseado en caso de una administración conforme a lo prescrito, pero cuyos principios activos no se puedan convertir en una forma adecuada para el abuso mediante simple pulverización.

Este objetivo se resuelve mediante la preparación de la forma de dosificación a prueba de abuso termoconformada por extrusión que no se decolora según la invención, la cual, además de uno o más principios activos de potencial abuso (A) , también contiene como mínimo un polímero sintético o natural (C) y en caso dado como mínimo una cera (D) , presentando tanto el componente (C) como el componente (D) dado el caso incluido una resistencia a la rotura de como mínimo 500 N.

Utilizando polímeros con la resistencia mínima a la rotura arriba indicada (medida tal como se indica en la solicitud) , preferentemente en cantidades tales que la forma de dosificación también presente dicha resistencia mínima a la rotura de al menos 500 N, se impide su pulverización con los medios habituales y, con ello, se dificulta considerablemente o se evita el abuso posterior.

Cuando no se tritura lo suficiente no puede darse una administración parenteral, en particular intravenosa, inocua, o la extracción del principio activo se prolonga demasiado para el abusador. Una excesiva ingestión oral no provoca ninguna “subida”, ya que no se produce ninguna liberación espontánea.

De acuerdo con la invención, por “trituración” se entiende la pulverización de la forma de dosificación con los medios habituales normalmente disponibles para un abusador, por ejemplo un mortero y una mano de mortero, un martillo, un mazo u otro medio habitual para pulverizar aplicando fuerza.

Por consiguiente, la forma de dosificación según la invención es adecuada para impedir el abuso por vía parenteral, nasal y/u oral de principios activos, preferentemente de principios activos farmacéuticos, de potencial abuso.

Los principios activos farmacéuticos de potencial abuso, al igual que las cantidades a utilizar de los mismos y los procedimientos para su producción, son conocidos por los especialistas y pueden estar contenidos en la forma de dosificación según la invención como tales, en forma de sus derivados correspondientes, en particular de ésteres o éteres, o en cada caso en forma de los compuestos fisiológicamente compatibles correspondientes, en particular en forma de las sales o solvatos correspondientes, como racematos o estereoisómeros. La forma de dosificación según la invención también es adecuada para la administración de varios principios activos farmacéuticos en una única forma de dosificación. Preferentemente, la forma de administración sólo contiene un principio activo determinado.

La forma de dosificación según la invención es particularmente adecuada para evitar el abuso de como mínimo un principio activo farmacéutico seleccionado de entre el grupo que incluye opioides, tranquilizantes, preferentemente benzodiazepinas, barbitúricos, estimulantes y otros narcóticos.

La forma de dosificación según la invención es perfectamente adecuada para impedir el abuso de opioides, tranquilizantes o de otros narcóticos seleccionados de entre el grupo que incluye N-{1-[2- (4-etil-5-oxo-2tetrazolin-1-il) etil]-4-metoximetil-4-piperidil}propionanilida (alfentanilo) , ácido 5, 5-dialilbarbitúrico (alobarbital) , alilprodina, alfaprodina, 8-cloro-1-metil-6-fenil- 4H-[1, 2, 4]triazol[4, 3-a][1, 4]benzodiazepina (alprazolam) , 2dietilamino-propiofenona (amfepramona) , ( ) -a-metilfenetilamina (anfetamina) , 2- (a-metilfenetilamino) -2fenilacetonitrilo (anfetaminilo) , ácido 5-etil-5-isopentilbarbitúrico (amobarbital) , anileridina, apocodeína, ácido 5, 5dietilbartibúrico (barbital) , bencilmorfina, becitramida, 7-bromo-5- (2-piridil) -1H-1, 4-benzodiazepin-2 (3H) ona (bromazepam) , 2-bromo-4- (2-clorofenil) -9-metil-6H-tien[3, 2-f][1, 2, 4]triazol[4, 3-a][1, 4]diazepina (brotizolam) , 17ciclopropilmetil-4, 5a-epoxi-7a[ (S) -1-hidroxi-1, 2, 2-trimetilpropil]-6-metoxi-6, 14-endo-etanomorfinan-3-ol (buprenorfina) , ácido 5-butil-5-etilbarbitúrico (butobarbital) , butoríanol, carbamato de (7-cloro-1, 3-dihidro-1-metil2-oxo-5-fenil-2H-1, 4-benzodiazepin-3-il) dimetilo (camazepam) , (1S, 2S) -2-amino-1-fenil-1-propanol (catina/Dnorpseudoefedrina) , 7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-1, 4-benzodiazepin-2-ilamina-4-óxido (clordiazepóxido) , 7-cloro-1metil-5-fenil-1H-1, 5-benzodiazepin-2, 4 (3H, 5H) diona (clobazam) , 5- (2-clorofenil) -7-nitro-1H-1, 4-benzodiazepin2 (3H) ona (clonazepam) , clonitaceno, ácido 7-cloro-2, 3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1, 4-benzodiazepin-3-carboxílico (cloracepato) , 5- (2-clorofenil) -7-etil-1-metil-1H-tien[2,... [Seguir leyendo]

1. Forma de dosificación protegida contra un posible abuso termoconformada por extrusión que no se decolora, caracterizada porque además de uno o más principios activos de potencial abuso (A) seleccionados de entre el grupo de opioides y en caso dado sustancias auxiliares fisiológicamente compatibles (B) , incluye como mínimo un óxido de polietileno (C) con un peso molecular de al menos 0, 5 millones.

2. Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma de tabletas.

3. Forma de dosificación según la reivindicación 1, caracterizada porque se presenta en forma multiparticulada.

4. Forma de dosificación según la reivindicación 3, caracterizada porque se presenta en forma de microtabletas, micropellts, gránulos, esferoides, perlas o pellets, opcionalmente comprimida en tabletas y/o cargada en cápsulas.

5. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el peso molecular del óxido de polietileno (C) es de al menos 1 millón.

6. Forma de dosificación según la reivindicación 5, caracterizada porque el peso molecular del óxido de polietileno (C) es de 1 - 15 millones.

7. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el óxido de polietileno (C) está presente en una cantidad tal que la forma de dosificación tiene una resistencia a la rotura de al menos 500 N.

8. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque además incluye al menos uno de los siguientes componentes a) - f) :

(a) como mínimo una sustancia irritante de la cavidad nasal y/o faríngea;

(b) como mínimo un agente de aumento de la viscosidad que forma un gel en un extracto obtenido de la forma de dosificación con ayuda de una cantidad mínima necesaria de un líquido acuoso, gel que preferentemente sigue siendo distinguible visualmente al incorporarlo a otra cantidad de un líquido acuoso;

(c) como mínimo un antagonista para el principio activo o los principios activos de potencial abuso;

(d) como mínimo un emético;

(e) como mínimo un colorante como agente disuasivo;

(f) como mínimo una sustancia amarga.

9. Forma de dosificación según la reivindicación 8, caracterizada porque el componente (c) es al menos un antagonista de opioides seleccionado de entre el grupo que incluye naloxona, naltrexona, nalmefeno, nalida, nalmexona, nalorfina o nalbufina y un compuesto correspondiente fisiológicamente compatible, en particular una base, una sal o un solvato.

10. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque contiene al menos un principio activo como mínimo parcialmente en una forma de liberación retardada.

11. Forma de dosificación según la reivindicación 10, caracterizada porque cada uno de los principios activos de potencial abuso (A) está dispuesto en una matriz de liberación retardada.

12. Forma de dosificación según la reivindicación 11, caracterizada porque óxido de polietileno (C) sirve como material de la matriz de liberación retardada.

13. Procedimiento para la producción de una forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque

z) se mezclan los componentes (A) , (B) y (C) y se mezclan conjuntamente los componentes (a) a (f) dado el caso presentes o, si es necesario, se mezclan estos últimos por separado añadiendo el óxido de poletileno (C) ,

y) la mezcla resultante o las mezclas resultantes se calientan en la extrusora como mínimo hasta el punto de reblandecimiento del óxido de polietileno (C) y se extruden a través de la abertura de salida de la extrusora mediante la aplicación de una fuerza,

x) el producto de extrusión, aún plástico, se separa y se conforma para obtener la forma de 5 dosificación o w) el producto de extrusión separado, enfriado y dado el caso recalentado se conforma para obtener la forma de dosificación,

realizándose las etapas y) y x) del procedimiento, y en dado el caso las etapas z) y w) del procedimiento, bajo atmósfera de gas inerte.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado el producto de extrusión separado se pelletiza o se comprime en tabletas.

15. Forma de dosificación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 obtenible mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 14.