Ésteres en posición 20 de camptotecinas.

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

en donde:

A es alquilo(C1-C8) lineal o ramificado,

saturado o insaturado, cicloalquilo(C3-C10), cicloalquilo(C3-C10)-alquilo(C1-C8)lineal o ramificado;

n y m son ambos 0; Y es 4-trimetilamonio-3-hidroxibutanoiloxilo, tanto en la forma de sal interna como en la formade una sal con un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable,

R1 es hidrógeno o un grupo -C(R5)≥N-O-R4, en el que R4 es hidrógeno o un alquilo(C1-C5) lineal o ramificado ogrupo alquenilo(C1-C5), o un grupo cicloalquilo(C3-C10), o un grupo cicloalquilo(C3-C10)-alquilo(C1-C5) lineal oramificado, o un grupo arilo(C6-C14), o un grupo arilo(C6-C14)-alquilo(C1-C5) lineal o ramificado, o un grupoheterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo(C1-C5) lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico almenos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupoalquilo(C1-C5), y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos conuno o más grupos seleccionados de: halógeno, hidroxilo, alquilo(C1-C5), alcoxilo(C1-C5), fenilo, ciano, nitro,-NR6R7, en donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo(C1-C5) lineal o ramificado,el grupo -COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo -CONR8R9, en donde R8 y R9,que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo(C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un residuoaroílo(C6-C10) o arilsulfonilo(C6-C10), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de:

halógeno, hidroxilo, alquilo(C1-C5) lineal o ramificado, alcoxilo(C1-C5) lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro,-NR10R11, en donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo(C1-C5) lineal oramificado; o R4 es un residuo de poliaminoalquilo; o R4 es un residuo glicosílico; R5 es hidrógeno, alquilo(C1-C5)ineal o ramificado, alquenilo(C1-C5) lineal o ramificado, cicloalquilo(C3-C10), cicloalquilo(C3-C10)-alquilo(C1-C5)lineal o ramificado, arilo(C6-C14), arilo(C6-C14)-alquilo(C1-C5) lineal o ramificado; R2 y R3, que pueden ser igualeso diferentes, son hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo(C1-C5) lineal o ramificado; los N1-óxidos, las mezclas racémicas,sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas, y sus sales farmacéuticamenteaceptables.

Esteres en posición 20 de camptotecinas La invención descrita en esta memoria se refiere a compuestos útiles como medicamentos, y en particular a derivados de ésteres de camptotecinas en posición 20, a procedimientos para su preparación, a su uso como ingredientes activos con actividad inhibidora de la topoisomerasa I, y a composiciones farmacéuticas que los contienen como ingredientes activos.

Antecedentes de la invención La camptotecina es un alcaloide aislado por Wall et al. (J. Am. Chem. Soc., 88, 3888-3890 (1966) ) por primera vez del árbol Camptotheca acuminata, una planta originaria de China que pertenece a la familia Nyssaceae.

La molécula consiste en una estructura pentacíclica con una lactona en el anillo E, que es esencial para la citotoxicidad.

Para una revisión de las camptotecinas y los problemas relacionados con su uso como medicamentos, así como la resolución de un número de tales problemas, ver la patente europea EP 1044977, presentada en nombre de los solicitantes. Entre los compuestos preferidos de esta última patente debemos mencionar 7-terc-butoxiiminometilcamptotecina, que es activo por vía oral. Dicho compuesto, dotado de importante actividad, no se puede formular en composiciones líquidas acuosas, en particular las adecuadas para la vía de administración inyectable. El problema de la solubilidad de las camptotecinas es bien conocido por los expertos en el campo.

Se describen profármacos solubles de camptotecinas en la patente de Estados Unidos US 4.943.579, publicada el 24/07/1990, que proporciona ésteres en posición 20 de camptotecinas con aminoácidos directamente enlazados al hidroxilo del anillo lactónico. Como se ha discutido en esta referencia, el problema de producir camptotecina y sus derivados hidrosolubles se hace más difícil por el hecho de que no es posible alterar el anillo lactónico sin una pérdida de actividad terapéutica. Al mismo tiempo, existe en cualquier caso el problema de reducir la toxicidad típica de las camptotecinas, particularmente a nivel intestinal. El documento WO 97/21865, The Stehlin Foundation, publicado el 07/08/1997, proporciona profármacos de camptotecinas con fines de prolongar la estabilidad del anillo lactónico, que se hidroliza in vivo, dando lugar a un metabolito inactivo tóxico. Con este objetivo, el grupo hidroxilo del anillo lactónico se esterifica con ácidos carboxílicos de longitud variable, que tienen opcionalmente un grupo epóxido en la cadena. Los compuestos descritos en esta referencia son más liposolubles y por tanto van en una dirección diferente en comparación con la presente invención. Conover C.D., et al., Anti-Cancer Drug Design (1999) , 14, 499-506 describen un sistema de transporte macromolecular hidrosoluble de poli (etilenglicol) -camptotecina, en el que diversos espaciadores de carácter aminoácido afectan a sus características farmacocinéticas y de actividad anticancerosa. El documento WO 00/08033, The University of Kansas, publicado el 17/02/2000, describe profármacos hidrosolubles con un grupo hidroxilo impedido estéricamente, que se esterifica con un grupo fosfonooximetílico. Singer J.W., et al., Journal of Controlled Release, 74 (2001) , 243-247, describe conjugados hidrosolubles de camptotecina con poli (ácido glutámico) -glicina. Matsumoto H., et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y Letters 11 (2001) , 605-609, describen profármacos hidrosolubles de un inhibidor de la proteasa del virus VIH (molécula de carácter dipeptídico, que difiere mucho de la estructura molecular de la camptotecina) y con ese fin funcionalizan un grupo hidroxilo con un resto formado por una parte espaciadora y una parte solubilizante. La parte espaciadora se proporciona por un ácido dicarboxílico, mientras que la parte solubilizante se proporciona por una diamina. El documento WO 01/09139, The Stehlin Foundation, publicado el 08/02/2001, describe ésteres arílicos de la camptotecina en posición 20, pero no aborda el problema de la solubilidad en agua, sino más bien el de la toxicidad y estabilidad prolongada del anillo lactónico.

Sin embargo, precisamente en el diseño de nuevos fármacos se encuentran diversos problemas de carácter fisicoquímico, tales como la estabilidad de la molécula en el plasma o su solubilidad en agua para fines de formulación, hay una búsqueda constante de un índice terapéutico mejor.

Sumario de la invención Sorprendentemente se ha descubierto ahora que los ésteres en la posición 20 de camptotecinas, en particular las camptotecinas que llevan un grupo oxima en la posición 7, tal como se describe en la patente europea anteriormente mencionada EP 1044977, están dotados de importante actividad anticancerosa. Estos compuestos tienen un índice terapéutico mejor.

Por tanto, el objetivo de la presente invención comprende compuestos de la fórmula general (I)

R2 R1

(I)

en donde:

A es alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilo (C3-C10) -alquilo (C1-C8) lineal o ramificado;

n y m son ambos 0;

Y es 4-trimetilamonio-3-hidroxibutanoiloxilo, tanto en la forma de sal interna como en la forma de una sal con un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable,

R1 es hidrógeno o un grupo –C (R5) =N-O-R4, en el que R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C5) lineal o ramificado o grupo alquenilo (C1-C5) , o un grupo cicloalquilo (C3-C10) , o un grupo cicloalquilo (C3-C10) -alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, o un grupo arilo (C6-C14) , o un grupo arilo (C6-C14) -alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C5) , y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, hidroxilo, alquilo (C1-C5) , alcoxilo (C1-C5) , fenilo, ciano, nitro, -NR6R7, en donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, el grupo –COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo –CONR8R9, en donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un residuo aroílo (C6-C10) o arilsulfonilo (C6-C10) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, hidroxilo, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, alcoxilo (C1-C5) lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR10R11, en donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un residuo de poliaminoalquilo; o R4 es un residuo glicosílico; R5 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, alquenilo (C1-C5) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilo (C3-C10) -alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, arilo (C6-C14) , arilo (C6-C14) -alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo (C1-C5) lineal o ramificado; los N1-óxidos, las mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

La presente invención comprende el uso de los compuestos mencionados de la fórmula (I) como ingredientes activos para medicamentos, y en particular para medicamentos que son útiles como inhibidores de la topoisomerasa I. Entre las aplicaciones terapéuticas que se derivan de la actividad inhibidora de la topoisomerasa I, se deben mencionar los tumores e infecciones parasitarias o virales.

La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de la fórmula (I) como ingredientes activos, en mezcla con vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables.

La presente invención incluye también los procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula (I) .

Descripción detallada de la invención En el marco de la presente invención se entiende que los ejemplos del grupo alquilo (C1-C8) lineal o ramificado incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo y sus posibles isómeros, tales como, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, y terc-butilo.

Los ejemplos del grupo alquenilo (C1-C5) lineal o ramificado son metilideno, etilideno, vinilo, alilo, propargilo, butileno, y pentileno, en donde el doble enlace carbono-carbono puede estar situado en las diversas posiciones posibles de la cadena alquilénica, que también puede ser ramificada en el contexto de la isomería... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (I)

R2 R1

OC A (CO) n (NH) m Y

(I)

en donde:

A es alquilo (C1-C8) lineal o ramificado, saturado o insaturado, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilo (C3-C10) -alquilo (C1-C8) lineal o ramificado; n y m son ambos 0; Y es 4-trimetilamonio-3-hidroxibutanoiloxilo, tanto en la forma de sal interna como en la forma de una sal con un anión de un ácido farmacéuticamente aceptable,

R1 es hidrógeno o un grupo –C (R5) =N-O-R4, en el que R4 es hidrógeno o un alquilo (C1-C5) lineal o ramificado o grupo alquenilo (C1-C5) , o un grupo cicloalquilo (C3-C10) , o un grupo cicloalquilo (C3-C10) -alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, o un grupo arilo (C6-C14) , o un grupo arilo (C6-C14) -alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, o un grupo heterocíclico o un grupo heterociclo-alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, conteniendo dicho grupo heterocíclico al menos un heteroátomo seleccionado de un átomo de nitrógeno, opcionalmente sustituido con un grupo alquilo (C1-C5) , y/o un átomo de oxígeno y/o de azufre; dichos grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heterocíclico o heterociclo-alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, hidroxilo, alquilo (C1-C5) , alcoxilo (C1-C5) , fenilo, ciano, nitro, -NR6R7, en donde R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, el grupo –COOH o uno de sus ésteres farmacéuticamente aceptables; o el grupo –CONR8R9, en donde R8 y R9, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un residuo aroílo (C6-C10) o arilsulfonilo (C6-C10) , opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de: halógeno, hidroxilo, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, alcoxilo (C1-C5) lineal o ramificado, fenilo, ciano, nitro, -NR10R11, en donde R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; o R4 es un residuo de poliaminoalquilo; o R4 es un residuo glicosílico; R5 es hidrógeno, alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, alquenilo (C1-C5) lineal o ramificado, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquilo (C3-C10) -alquilo (C1-C5) lineal o ramificado, arilo (C6-C14) , arilo (C6-C14) -alquilo (C1-C5) lineal o ramificado; R2 y R3, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo (C1-C5) lineal o ramificado; los N1-óxidos, las mezclas racémicas, sus enantiómeros individuales, sus diastereoisómeros individuales, sus mezclas, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1:

Bromuro de 2S) -4-[4- ({ (4S) -11-