El antígeno ED-A de fibronectina está asociado con la neovasculatura de la metástasis tumoral.
Un anticuerpo que se une a la isoforma extradominio A (ED-A) de fibronectina para su uso en unprocedimiento para tratar el cáncer de pulmón,
en el que el anticuerpo se conjuga con una molécula que tieneactividad biocida o citotóxica, o a un radioisótopo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2008/002536.
Solicitante: PHILOGEN S.P.A..
Nacionalidad solicitante: Italia.
Dirección: LA LIZZA 7 53100 SIENA ITALIA.
Inventor/es: NERI, DARIO, VILLA,ALESSANDRA, TRACHSEL,EVELINE, RYBAK,JASCHA-NIKOLAI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K39/395 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07K16/18 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra materiales animales o humanos.
- G01N33/53 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › Ensayos inmunológicos; Ensayos en los que interviene la formación de uniones bioespecíficas; Materiales a este efecto.
- G01N33/574 G01N 33/00 […] › para el cáncer.
PDF original: ES-2398536_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
El antígeno ED-A de fibronectina está asociado con la neovasculatura de la metástasis tumoral
La presente invención se refiere a la detección y al tratamiento del cáncer de pulmón. La invención implica el uso de un anticuerpo que se une a la isoforma ED-A de fibronectina, en especial un anticuerpo que se une al dominio ED-A de fibronectina.
La angiogénesis describe el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos sanguíneos existentes y es un suceso raro en el adulto pero es un aspecto característico de muchas enfermedades, incluyendo el crecimiento de tumores sólidos. La angiogénesis es necesaria para que los tumores crezcan más de algunos milímetros de diámetro y los tumores pueden inducir la angiogénesis a través de la secreción de diferentes factores de crecimiento, p. ej., el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) . Los nuevos vasos sanguíneos formados como resultado de la angiogénesis se denominan la neovasculatura del tumor, y una neovasculatura vigorosa es un aspecto característico de un tumor agresivo.
La fibronectina (FN) es una glicoproteína que es expresada ampliamente en una variedad de tejidos normales y en fluidos corporales. Es un componente de la matriz extracelular (ECM) , y tiene una función en muchos procesos biológicos, incluyendo la adhesión celular, migración celular, hemostasia, trombosis, curación de heridas, diferenciación tisular y transformación oncogénica.
Se generan diferentes isoformas de FN por corte y empalme alternativo de tres regiones (ED-A, ED-B, IIICS) del transcrito primario de la FN, pre-ARNm, un proceso que es modulado por citoquinas y el pH extracelular (Balza 1988; Carnemolla 1989; Borsi 1990; Borsi 1995) . La fibronectina contiene dos extradominios globulares de tipo III que pueden experimentar corte y empalme alternativo: ED-A y ED-B (ffrench-Constant 1995, Hynes 1990, Kaspar y col. 2006) . Los ED-A de fibronectina de ratón y la fibronectina humana son idénticos en un 96, 7 % (solo difieren en 3 aminoácidos entre las dos secuencias de 90 aminoácidos, véase la figura 2) .
La expresión del ED-A de fibronectina se ha descrito en células tumorales y en tumores sólidos a nivel del ARNm en el cáncer de mama (Jacobs y col. 2002, Matsumoto y col. 1999) y cáncer hepático (Oyama y col. 1989, Tavian y col. 1994) y a nivel de proteína aislada en el fibrosarcoma, rabdomiosarcoma y melanoma (Borsi y col. 1987) .
A nivel inmunohistoquímico, la presencia de ED-A se ha detectado en la matriz extracelular (ECM) de tumores odotogénicos (Heikinheimo y col. 1991) y carcinoma hepatocelular (Koukoulis y col. 1995) . En cambio, se ha detectado ED-A en el estroma de neoplasias malignas de mama (Koukoulis y col. 1993) , y en los vasos sanguíneos y membranas basales de carcinoma de células renales bien diferenciado (Lohi y col. 1995) . Sin embargo, en el carcinoma de células renales menos diferenciado (Lohi y col. 1995) y carcinoma papilar de tiroides (Scarpino y col. 1999) el ED-A se ha detectado en vasos sanguíneos, membranas basales y estroma tumoral. También se ha descrito la presencia de ED-A en la vasculatura de gliomas (Borsi y col. 1998) . Por lo tanto, el patrón de expresión del ED-A descrito para los diferentes tipos de tumores es muy variable.
Los autores de la invención muestran en el presente documento que el ED-A es expresado selectivamente en la neovasculatura de tumores pulmonares, incluyendo tumores de cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas. Puesto que los vasos sanguíneos tumorales son fácilmente accesibles para los agentes terapéuticos administrados por vía intravenosa (Neri y Bicknell 2005, Rybak y col. 2006, Thorpe 2004, Trachsel y Neri 2006) , las moléculas de unión tales como moléculas de anticuerpo que se unen a la A-FN y/o el ED-A de fibronectina representan nuevos agentes que se pueden usar en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer de pulmón, incluyendo el cáncer de pulmón de células pequeñas y cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Se ha sugerido previamente el procedimiento basado en anticuerpos para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de pulmón (documento WO2004/094612) .
La terapia de la neovasculatura tumoral (dirigirse a la vasculatura tumoral) es un procedimiento prometedor para el tratamiento de tumores. El dirigirse a la vasculatura tumoral tiene como objetivo alterar la vasculatura dentro del propio tumor, reduciendo el flujo sanguíneo para privar al tumor de oxígeno y nutrientes, produciendo la muerte de las células tumorales.
En el presente documento se describen anticuerpos dirigidos contra ED-A que reconocen selectivamente los vasos sanguíneos de nueva formación de los tumores pulmonares, incluyendo tumores de pulmón de células pequeñas y tumores de pulmón de células no pequeñas.
La presente invención es como se expone en las reivindicaciones.
La presente invención proporciona un anticuerpo que se une a la isoforma extradominio-A (ED-A) de la fibronectina, para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer de pulmón, en el que el miembro de unión se conjuga con una molécula que tiene actividad biocida o citotóxica, o a un radioisótopo.
La invención también proporciona el uso de un anticuerpo que se une a la isoforma de ED-A, o ED-A de fibronectina conjugado con una molécula, para la preparación de un medicamento para suministrar en un tumor pulmonar, p. ej., a la neovasculatura de un tumor pulmonar, la molécula conjugada con el anticuerpo, en el que la molécula tiene actividad biocida o citotóxica, o es un radioisótopo.
La invención proporciona un anticuerpo que se une a la isoforma de ED-A, o ED-A de fibronectina, para su uso en un procedimiento in vivo de diagnóstico de cáncer de pulmón en un ser humano o animal.
La invención también proporciona un procedimiento in vitro para el diagnóstico del cáncer de pulmón, en el que se usa un anticuerpo que se une a la isoforma ED-A de fibronectina.
La invención proporciona el uso de un miembro de unión, p. ej., una molécula de anticuerpo, que se une a la isoforma ED-A de fibronectina, para fabricar un producto de diagnóstico para su uso en el diagnóstico del cáncer de pulmón. La invención también proporciona el uso de un miembro de unión, p. ej., una molécula de anticuerpo, que se une al ED-A de fibronectina, para fabricar un producto de diagnóstico para su uso en el diagnóstico del cáncer de pulmón.
La invención también proporciona un anticuerpo para su uso como se ha expuesto antes, en el que el procedimiento in vivo de diagnóstico de cáncer de pulmón en un ser humano o animal comprende las etapas de:
(a) administrar al ser humano o al animal una molécula de anticuerpo, que se une al ED-A de fibronectina, y
(b) determinar la presencia o ausencia del miembro de unión en el pulmón del cuerpo humano o animal;
en el que la localización del miembro de unión en el pulmón indica la presencia de cáncer de pulmón.
Además, se describe un procedimiento para tratar el cáncer de pulmón en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que comprende un miembro de unión, p. ej., una molécula de anticuerpo, que se une a la isoforma ED-A de fibronectina. La presente invención también proporciona un procedimiento para tratar el cáncer de pulmón en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad terapéuticamente eficaz de un medicamento que comprende un miembro de unión, p. ej., una molécula de anticuerpo, que se une al ED-A de fibronectina.
Se describe además un procedimiento para suministrar una molécula a la neovasculatura de un tumor pulmonar en un ser humano o animal, que comprende administrar al ser humano o al animal un miembro de unión,
p. ej., una molécula de anticuerpo, que se une a la isoforma ED-A de fibronectina, en el que el miembro de unión está conjugado con la molécula. También se describe un procedimiento de suministro de una molécula a la neovasculatura de un tumor pulmonar en un ser humano o animal, que comprende administrar al ser humano o al animal un miembro de unión, p. ej., una molécula de anticuerpo, que se une al ED-A de fibronectina, en el que el miembro de unión está conjugado con la molécula.
Un anticuerpo para su uso en la invención puede ser un anticuerpo que se une a la isoforma ED-A de fibronectina y/o el ED-A de fibronectina, que comprende regiones determinantes de la complementariedad (CDR) del anticuerpo H1, B2, C5, D5, E5, C8, F8, F1, B7, E8 o G9. Preferiblemente, un anticuerpo para su uso en la invención es un anticuerpo que... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un anticuerpo que se une a la isoforma extradominio A (ED-A) de fibronectina para su uso en un procedimiento para tratar el cáncer de pulmón, en el que el anticuerpo se conjuga con una molécula que tiene actividad biocida o citotóxica, o a un radioisótopo.
2. Un anticuerpo que se une a la isoforma ED-A de fibronectina para su uso en un procedimiento in vivo de diagnóstico del cáncer de pulmón en un ser humano o animal.
3. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en el que el anticuerpo se une al ED-A de fibronectina.
4. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el procedimiento de diagnóstico de cáncer de pulmón comprende las etapas de:
(a) administrar al ser humano o al animal el anticuerpo que se une a la isoforma ED-A de fibronectina, y
(b) determinar la presencia o ausencia del anticuerpo en el pulmón del cuerpo humano o animal;
en el que la localización del anticuerpo en el pulmón indica la presencia del cáncer de pulmón.
5. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el anticuerpo comprende un dominio VH y un dominio VL, y en el que el dominio VH comprende una región armazón y un conjunto de regiones determinantes de la complementariedad HCDR1, HCDR2 y HCDR3 y el dominio VL comprende un conjunto de regiones determinantes de la complementariedad LCDR1, LCDR2 y LCDR3 y una región armazón, y
en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 6, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 23, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 26, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 33, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 36, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 43, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 46, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 53, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 56, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 63, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 66, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 73, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 76, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 83, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 86, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 93, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 96, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 103, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 106, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 113, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 116, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8.
6. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que la región armazón del dominio VH es una región armazón de línea germinal humana.
7. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con la reivindicación 6,
en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 21 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 22; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 31 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 32; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 41 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 42; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 51 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 52; o
en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 61 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 62; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 71 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 72; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 81 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 82; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 91 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 92; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 101 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 102; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 111 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 112.
8. Un anticuerpo para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, en el que el anticuerpo es un Fv de una cadena, o un fragmento bivalente.
9. El uso de un anticuerpo que se une a la isoforma ED-A de fibronectina conjugado con una molécula para la preparación de un medicamento para suministrar a un tumor pulmonar la molécula conjugada con el anticuerpo, en el que la molécula tiene actividad biocida o citotóxica, o es un radioisótopo.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que el anticuerpo se une al ED-A de fibronectina.
11. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10, en el que el anticuerpo comprende un dominio VH y un dominio VL, y en el que el dominio VH comprende una región armazón y un conjunto de regiones determinantes de la complementariedad HCDR1, HCDR2 y HCDR3 y el dominio VL comprende un conjunto de regiones determinantes de la complementariedad LCDR1, LCDR2 y LCDR3 y una región armazón, y
en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 3, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 6, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 23, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 26, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 33, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 36, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 43, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 46, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 53, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 56, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 63, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 66, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 73, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 76, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 83, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 86, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 93, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 96, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 103, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 106, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8; o en el que HCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 113, HCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 4 y HCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 5, y LCDR1 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 116, LCDR2 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 7, y LCDR3 tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 8.
12. El uso de la reivindicación 11,
en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 1 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 2; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 21 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 22; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 31 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 32; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 41 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 42; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 51 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 52; o
en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 61 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 62; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 71 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 72; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 81 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 82; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 91 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 92; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 101 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 102; o en el que el dominio VH tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 111 y el dominio VL tiene la secuencia de aminoácidos SEQ ID NO: 112.
13. Un procedimiento in vitro de diagnóstico del cáncer de pulmón, en el que se usa el anticuerpo que se une a la isoforma ED-A de fibronectina.
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