Procedimiento para la preparación de dihidropteridinonas.

Procedimiento para la preparación de dihidropteridinonas de la fórmula general (I)**Fórmula**

en la que significan

R1,

R2 iguales o distintos, hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido,

o

R1 y R2 juntos un puente alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos,R3 hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 yarilo C6-C14 eventualmente sustituidos, o

un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12,policicloalquenilo C7-C12, espirocicloalquilo C5-C12, heterocicloalquilo C3-C12 eventualmente sustituidos y/o en puente,que contiene 1 a 2 heteroátomos y heterocicloalquenilo C3-C12 que contiene 1 a 2 heteroátomos, oR1 y R3 o R2 y R3 juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puede contener 1 heteroátomo,

R4 un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, -CN, hidroxi, -NR6R7 y halógeno, oun radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C5,alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, alquiltio C1-C6, alquilsulfoxo C1-C6 y alquilsulfonilo C1-C6 eventualmente sustituidos,L un enlazador seleccionado del grupo compuesto por alquilo C2-C10, alquenilo C2-C10, arilo C6-C14, -alquil C2-C4-arilo C6-C14, -aril C6-C14-alquilo C1-C4 eventualmente sustituidos, cicloalquilo C3-C12 eventualmente en puente y heteroariloque eventualmente contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno.

Procedimiento para la preparación de dihidropteridinonas La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de dihidropteridinonas de la fórmula general (I)

O CH 3 NOR5

m-Ln N N

R1 N N NR2

H

R4 R3

( I )

en la que los radicales L, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y en la descripción,

Antecedentes de la invención Los derivados de pteridinona se conocen del estado de la técnica como principios activos con efecto antiproliferativo. El documento WO 03/020722 describe el uso de derivados de dihidropteridinona para el tratamiento de enfermedades tumorales, así como procedimientos para su preparación. Es objeto de la presente invención un procedimiento mejorado para la preparación de dihidropteridinonas según la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención soluciona el objeto precedentemente mencionado a través del procedimiento de síntesis descrito a continuación, que representa un procedimiento convergente en comparación con el procedimiento descrito en el documento WO 03/020722. De esta manera, es objeto de la invención un procedimiento para la preparación de dihidropteridinonas de la fórmula general (I)

O CH 3

NOR5 m-Ln N

N R1

N N NR2

H

R4 R3

( I )

en la que significan R1, R2 iguales o distintos, hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido, o R1 y R2 juntos un puente alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, R3 hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 y arilo C6-C14 eventualmente sustituidos, o un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espirocicloalquilo C5-C12, heterocicloalquilo C3-C12 eventualmente sustituidos y/o en puente, que contiene 1 a 2 heteroátomos y heterocicloalquenilo C3-C12 que contiene 1 a 2 heteroátomos, o R1 y R3 o R2 y R3 juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puede contener 1 heteroátomo, R4 un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, -CN, hidroxi, -NR6R7 y halógeno, o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, alquiltio C1-C6, alquilsulfoxo C1-C6 y alquilsulfonilo C1-C6 eventualmente sustituidos, L un enlazador seleccionado del grupo compuesto por alquilo C2-C10, alquenilo C2-C10, arilo C6-C14, -alquil C2-C4arilo C6-C14, -aril C6-C14-alquilo C1-C4 eventualmente sustituidos, cicloalquilo C3-C12 eventualmente en puente y heteroarilo que eventualmente contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, n 0 ó 1 m 1 ó 2 R5 un radical seleccionado del grupo compuesto por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirroli

dinilo, tropenilo, R8-dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR8R9 y azacicloheptilo eventualmente sustituidos, R6, R7 iguales o distintos, hidrógeno o alquilo C1-C4, y R8, R9 sustituyentes no sustituidos de nitrógeno en R5, iguales o distintos, ya sea hidrógeno o un radical selecciona

do del grupo compuesto por alquilo C1-C6, -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, -alquil C1-C4-arilo C6-C14, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, alquiloxicarbonilo C1-C4, arilcarbonilo C6-C14, alquilcarbonilo C1-C4, arilmetiloxicarbonilo C6-C14, arilsulfonilo C6-C14, alquilsulfonilo C1-C4 y aril C6-C14-alquilsulfonilo C1-C4, en donde un compuesto de la fórmula (II)

N O N R1

A N NR2 R3

(II) en la que R1 a R3 presentan el significado indicado y A es un grupo lábil, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula (III) ,

O

R5 m-Ln N

( III )

en la que R4, R5, L y m, n pueden presentar el significado indicado, en presencia de ácido sulfónicos orgánicos.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de dihidropteridinonas de la fórmula general (I) 25 tal como se describió precedentemente, en la que R5 representa un radical morfolinilo o piperazinilo que puede estar mono- o disustituido con un grupo alquilo o cicloalquilo, con preferencia ciclopropilmetilo o dimetilo.

Otro objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de dihidropteridinonas de la fórmula general (I) tal como se describió precedentemente, en la que las dihidropteridinonas están seleccionadas del grupo compuesto 30 por las siguientes dihidropteridinonas de la fórmula general (I)

103 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N

105 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N N

110 H X2 CH3 R X3 H3C CH3 X4 O CH3 X5 N N

115 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N

133 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N O

134 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N N

234 H X1 CH3 R X3 CH3H3C X4 O CH3 X5 N OH3C CH3

240 H X1 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 CH3 H3C N H3C CH3

en la que las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la tabla figuran cada una para un enlace con una posición en la fórmula general mencionada en la tabla en lugar de los correspondientes radicales R1, R2, R3, R4 y L-R5.

Se prefiere un procedimiento en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de catalizadores ácidos, tales como ácidos inorgánicos y orgánicos. Además, se prefiere un procedimiento en el que, como catalizadores ácidos, se emplean ácidos sulfónicos orgánicos, preferentemente ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido etano-1, 2-disulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Se prefiere en especial un procedimiento en el que la cantidad de catalizador ácido añadido varía entre 0, 001 y 2 equivalentes.

Si el compuesto de la fórmula (I) contiene uno o varios grupos básicos en el radical R5m-Ln, se deberá añadir para la protonación y así el bloqueo del grupo básico o de los grupos básicos, adicionalmente a la cantidad catalítica de ácido, otro equivalente de ácido u otros equivalentes de ácido. En este caso, se prefiere en especial un procedimiento en el que la cantidad de catalizador ácido añadido es superior a un equivalente.

Por otra parte, se prefiere en especial un procedimiento en el que la reacción se lleva a cabo en un disolvente seleccionado del grupo compuesto por amidas, tales como dimetilformanida, dimetilacetamida o N-metilpirrolidinona, ureas tales como 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidona (DMPU o dimetilpropilurea) , sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido o sulfonas tales como sulfolano, alcoholes primarios tales como metanol, etanol, 1-propanol, 1butanol o 1-pentanol, alcoholes secundarios tales como 2-propanol o 2-butanol, alcoholes secundarios isoméricos del pentano o del hexano, alcoholes terciarios del butano, del pentano o del hexano, acetonitrilo y 2-propilnitrilo. Se prefieren especialmente los alcoholes secundarios tales como 2-propanol, 2-butanol o 2-metil-4-pentanol.

Se prefiere en especial un procedimiento en el que la temperatura de reacción varía entre 18 °C y 180 °C, preferentemente entre 100°C y 150 °C.

Las reacciones también se pueden llevar a cabo bajo presión en disolventes de bajo punto de ebullición o con ayuda de microondas como fuente de energía. La elaboración de las reacciones se realiza de acuerdo con métodos habituales, por ejemplo, a través de etapas de purificación por extracción o procesos de precipitación o cristalización.

Los compuestos según la invención pueden existir en forma de los isómeros ópticos individuales, mezclas de los enantiómeros individuales, diastereoisómeros o racematos, en forma de los tautómeros, así como en forma de las bases libres o las correspondientes sales de adición con ácidos farmacológicamente inocuos -tales como, por ejemplo, sales por adición de ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido diglicólico o metanosulfónico.

Por grupos alquilo así como grupos alquilo que son componente de otros radicales se designan grupos alquilo ramificados y no ramificados con 1 a 12 átomos de carbono, con preferencia 1 – 6, con preferencia especial 1-4 átomos de carbono, se mencionan a modo de ejemplo: metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo. Siempre que no se indique otra cosa, quedan comprendidas por las denominaciones propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo y dodecilo precedentemente mencionadas todas las formas isoméricas posibles.... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de dihidropteridinonas de la fórmula general (I)

O CH 3 NOR5

m-Ln N N

R1 N N NR2

H

R4 R3

( I )

en la que significan R1, R2 iguales o distintos, hidrógeno o alquilo C1-C6 eventualmente sustituido, o R1 y R2 juntos un puente alquilo de 2 a 5 miembros, que puede contener 1 a 2 heteroátomos, R3 hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12 y arilo C6-C14 eventualmente sustituidos, o un radical seleccionado del grupo compuesto por cicloalquilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C12, policicloalquilo C7-C12, policicloalquenilo C7-C12, espirocicloalquilo C5-C12, heterocicloalquilo C3-C12 eventualmente sustituidos y/o en puente, que contiene 1 a 2 heteroátomos y heterocicloalquenilo C3-C12 que contiene 1 a 2 heteroátomos, o R1 y R3 o R2 y R3 juntos un puente de alquilo C3-C4 saturado o insaturado, que eventualmente puede contener 1 heteroátomo, R4 un radical seleccionado del grupo compuesto por hidrógeno, -CN, hidroxi, -NR6R7 y halógeno, o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alquiloxi C1-C5, alqueniloxi C2-C5, alquiniloxi C2-C5, alquiltio C1-C6, alquilsulfoxo C1-C6 y alquilsulfonilo C1-C6 eventualmente sustituidos, L un enlazador seleccionado del grupo compuesto por alquilo C2-C10, alquenilo C2-C10, arilo C6-C14, -alquil C2-C4arilo C6-C14, -aril C6-C14-alquilo C1-C4 eventualmente sustituidos, cicloalquilo C3-C12 eventualmente en puente y heteroarilo que eventualmente contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno, n 0 ó 1 m 1 ó 2 R5 un radical seleccionado del grupo compuesto por morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piperazinilcarbonilo, pirrolidinilo, tropenilo, R8-dicetometilpiperazinilo, sulfoxomorfolinilo, sulfonilmorfolinilo, tiomorfolinilo, -NR8R9 y azacicloheptilo eventualmente sustituidos, R6, R7 iguales o distintos, hidrógeno o alquilo C1-C4, y R8, R9 sustituyentes no sustituidos de nitrógeno en R5, iguales o distintos, ya sea hidrógeno o un radical seleccionado del grupo compuesto por alquilo C1-C6, -alquil C1-C4-cicloalquilo C3-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, -alquil C1-C4-arilo C6-C14, piranilo, piridinilo, pirimidinilo, alquiloxicarbonilo C1-C4, arilcarbonilo C6-C14, alquilcarbonilo C1-C4, arilmetiloxicarbonilo C6-C14, arilsulfonilo C6-C14, alquilsulfonilo C1-C4 y aril C6-C14-alquilsulfonilo C1-C4, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de la fórmula (II)

N O N R1

A N NR2 R3

(II)

en la que R1 a R3 presentan el significado indicado y A es un grupo lábil, con un compuesto de la fórmula (III)

O

R5 m-Ln N

( III )

en la que R4, R5, L y m, n pueden presentar el significado indicado, en presencia de ácidos sulfónicos orgánicos.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R5 representa un radical Nciclopropilmetilpiperazinilo.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque la dihidropteridinona está seleccio10 nada del grupo compuesto por las siguientes dihidropteridinonas de la fórmula general (I)

58 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 CH3 H3C N CH3 CH3

102 H X2 CH3 R X3 H3C CH3 X4 O CH3 X5 N

103 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N

105 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N N

110 H X2 CH3 R X3 H3C CH3 X4 O CH3 X5 N N

115 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N

133 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N O

134 H X2 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 N N

234 H X1 CH3 R X3 CH3H3C X4 O CH3 X5 N OH3C CH3

240 H X1 CH3 R X3 X4 O CH3 X5 CH3 H3C N H3C CH3

en la que las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la tabla figuran cada una para un enlace con una posición en la fórmula general mencionada en la tabla en lugar de los correspondientes radicales R1, R2, R3, R4 y L-R5.

4. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque dihidropteridinona está selecciona

en la que las abreviaturas X1, X2, X3, X4 y X5 utilizadas en la tabla figuran cada una para un enlace con una posición en la fórmula general mencionada en la tabla en lugar de los correspondientes radicales R1, R2, R3, R4 y L-R5.

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un disolvente tal como dimetilformamida, dimetil-acetamida, N-metilpirrolidinona, 1, 3-dimetil-3, 4, 5, 6tetrahidro-2 (1H) -pirimidona (DMPU) , dimetilsulfóxido, sulfolano, metanol, etanol, 1-propanol, 1-butanol, 1-pentanol, 2-propanol, 2-butanol, un alcohol secundario isomérico del pentano o del hexano, un alcohol terciario del butano, del

pentano o del hexano, acetonitrilo o 2-propilnitrilo.

6. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la temperatura de la reacción está comprendida entre 18 °C y 180 °C.

7. Compuesto de la fórmula 8. Compuesto de la fórmula 9. Compuesto de la fórmula O N

O

N

H

O

NOO

o sus sales.

10. Compuesto de la fórmula O N

O

N

H

O

NOO

o sus sales.

11. Compuesto de la fórmula N N

O

N

H

O

NOO

o sus sales.

o sus sales.

12. Compuesto de la fórmula 13. Compuesto de la fórmula o sus sales.

14. Compuesto de la fórmula o sus sales.

15. Compuesto de la fórmula H

o sus sales.