Derivados de tetrahidroisoquinolilsulfonamidas, su preparación y su utilización en terapéutica.

Compuesto de fórmula I:**Fórmula**

en la que:

n puede tomar un valor de 1 a 6 ;

-(C)n- representa un grupo alquilideno C1-6; opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entreun átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6 oalcoxi C1-3 ;

R1 representa

•* Un átomo de hidrógeno

• Un grupo alquilo C1-6

R2 representa

• Un átomo de hidrógeno,

• Un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre unátomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6,perhalogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo 1-3 , alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, un heteroarilo monocíclico talcomo un tienilo, furilo o pirrolilo o un arilo, tal como un fenilo o naftilo; estando el grupo arilo opcionalmentesustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano,amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3,alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3.

Derivados de tetrahidroisoquinolilsulfonamidas, su preparación y su utilización en terapéutica La presente invención tiene por objeto derivados de sulfonamidas, sus preparaciones y sus aplicaciones en terapeutica, particularmente en el tratamiento de trastornos mejorados por modulación del receptor H3 de la 5 histamina, tales como la obesidad, la diabetes y las enfermedades del sistema nervioso central tales como trastornos de la vigilancia y del sueño.

La solicitud de patente WO 03/055848 describe derivados de urea antagonistas de VR1. La solicitud de patente WO 2004/019935 describe derivados 3- (sulfonamidoetil) -indoles que presentan una actividad glucocorticoide.

La solicitud de patente WO 02/076925 describe derivados de éteres de isoquinolilo, antagonistas del receptor H3 de 10 la histamina.

La presente invención tiene por tanto como primer objeto compuestos que responden a la fórmula I

en la que: n puede tomar un valor de 1 a 6; 15 - (C) n-representa un grupo alquilideno C1-6, opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6 o alcoxi C1-3 ; R1 representa ! Un átomo de hidrógeno 20 ! un grupo alquilo C1-6. R2 representa ! un átomo de hidrógeno,

! Un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6,

perhalogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3 , alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, un heteroarilo monocíclico tal como un tienilo, furilo o pirrolilo o un arilo, tal como un fenilo o naftilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3;

B representa ! NR3R4,

o R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo alquilo C1-6, un átomo de hidrógeno; o o R3 y R4 representan juntos un grupo alquilideno C1-6, un grupo alquenilideno C2-8, un grupo alquiliden C1-3-O-alquilideno C1-3, o un grupo alquiliden-C1-3-N (R5) -alquiliden C1-3 donde R5

representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o alquilcarbonilo C1-6, pudiendo estar estos grupos alquilo C1-3 y alquilcarbonilo C1-6 sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, nitro, ciano o amino; o

! un aminociclo, unido por un carbono al grupo -NR1- (C) n-, elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina;

estando los grupos R3, R4, así como el aminociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un fenilo, un bencilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, o alcoxi C1-3; y el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3, con exclusión del compuesto en el que R1 y R2 representan átomos de hidrógeno, B representa un grupo dimetilamino y - (C) n- representa un grupo etilideno.

En el marco de la presente invención, se entiende por:

! Cx-z, una cadena carbonada que puede tener de x a z átomos de carbono, por ejemplo C1-3 indica una cadena carbonada que puede tener de 1 a 3 átomos de carbono;

! alquilo, un grupo alifático saturado, lineal o ramificado; por ejemplo, un grupo alquilo C1-6 representa una cadena carbonada de 1 a 6 átomos de carbono saturada, lineal o ramificada, más particularmente un radical metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, etc. ; designando el término alquilideno Cx-y un grupo alquilo Cx-y, lineal o ramificado, divalente; designando el término alquenilideno C2-8 un grupo alquilo Cx-y, insaturado, lineal o ramificado, divalente;

! alcoxi Cx-y, un grupo alquiloxi de cadena alifática saturada, lineal o ramificada que comprende x a y átomos de carbono;

! átomo de halógeno, flúor, cloro, bromo o yodo ;

! monoalquilamino C1-3, un amino monosustituido con un grupo alquilo C1-3;

! dialquilamino C2-6, un amino di-sustituido con dos grupos alquilo C1-3 ;

! perhalogenoalquilo C1-2, un grupo alquilo C1-2 en el que todos los átomos de hidrógeno están sustituidos con átomos de halógeno ;

! halogenoalquilo C1-3, un grupo alquilo C1-3 en el que al menos un átomo de hidrógeno está sustituido con un átomo de hidrógeno.

Los compuestos de fórmula I pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención.

Los compuestos de fórmula general I pueden presentarse en forma de bases libres o de sales de adición a ácidos, que forman parte igualmente de la invención. Estas sales, según la presente invención, comprenden aquellas con ácidos farmacéuticamente aceptables pero también aquellas con ácidos minerales u orgánicos que permiten una separación o una cristalización adecuada de los compuestos de fórmula I. Estas sales pueden prepararse, según los métodos conocidos por el experto en la materia, por ejemplo por reacción del compuesto de fórmula I en forma de base con el ácido en un disolvente adecuado, tal como una disolución alcohólica o un disolvente orgánico, a continuación separación del medio que lo contiene por evaporación del disolvente o por filtración.

Los compuestos de fórmula general I pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención.

Por otra parte, en el marco de la presente invención, se entiende por grupo protector Pg, un grupo que permite por una parte proteger una función reactiva tal como un hidroxi, o una amina durante una síntesis y por otra parte regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en «Protective Groups in Organic Synthesis 3ª Ed.», Greene y Wuts (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York 1999) .

La presente invención tiene igualmente por objeto los compuestos elegidos entre los siguientes sub-grupos, en los que :

! n es igual a 2, 3, ó 4 ; y/o ! R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-2 ; y/o ! R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-6, opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un fenilo, un grupo cicloalquilo C3-6, perhalogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3 o alcoxi C1-3; estando el fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3; y/o ! B representa o NR3R4,

• R3 y R4 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo C1-4; o • cuando R3 y R4 representan juntos un grupo alquilideno C1-6, un grupo alquenilideno C2-8, alquiliden C1-3-O-alquilideno C1-3, o alquiliden C1-3-N (R5) -alquilideno C1-3, B representa un 10 grupo :

o o un aminociclo, unido por un carbono al grupo -NR1- (C) n-, elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina ;

estando los grupos R3, R4 y R5, así como el aminociclo opcionalmente sustituidos; y más específicamente el subgrupo en el que a la vez n, R1, R2 y B son tal como se definen anteriormente.

Más particularmente, cuando B representa NR3R4 y R3 y R4 forman juntos un grupo alquilideno C1-6, un grupo alquenilideno C2-8, alquiliden C1-3-O-alquilideno C1-3 o alquiliden C1-3-N (R5) -alquilideno C1-3 o cuando B representa un aminociclo, entonces B se elige entre los siguientes grupos:

o Otro objeto de la presente invención se refiere a los siguientes compuestos:

1. N-[3- (dietilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

2. (+/-) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

3. N-[3- (dietilamino) propil]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

4. N-[3- (dietilamino) propil]-N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

5. 2-bencil-N-[3- (dietilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

6. 2- (ciclopropilmetil) -N-[3- (dietilamino) propil]-1,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

en la que: n puede tomar un valor de 1 a 6 ; - (C) n-representa un grupo alquilideno C1-6; opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6 o alcoxi C1-3 ; R1 representa

• Un átomo de hidrógeno

• Un grupo alquilo C1-6 R2 representa

• Un átomo de hidrógeno,

• Un grupo alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, perhalogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo 1-3 , alcoxi C1-3, cicloalquilo C3-6, un heteroarilo monocíclico tal como un tienilo, furilo o pirrolilo o un arilo, tal como un fenilo o naftilo; estando el grupo arilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalógenoalquilo C1-2, halógenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3;

B representa

• NR3R4,

- R3 y R4 representan independientemente entre sí un grupo alquilo C1-6, un átomo de hidrógeno; o

- R3 y R4 representan juntos un grupo alquilideno C1-6, un grupo alquenilideno C2-8, un grupo alquiliden C13-O-alquilideno C1-3, o un grupo alquiliden-C1-3-N (R5) -alquiliden C1-3 donde R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-3 o alquilcarbonilo C1-6, pudiendo estar estos grupos alquilo C1-3 y alquilcarbonilo C1-6 sustituidos con un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, alcoxi C1-3, nitro, ciano o amino; o

• un aminociclo, unido por un carbono al grupo -NR1- (C) n-, elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina ;

estando los grupos R3, R4, así como el aminociclo opcionalmente sustituidos con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un fenilo, un bencilo, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, o alcoxi C1-3; y el átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido con un alquilo C1-3, en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato,

con la exclusión del compuesto en el que R1 y R2 representan átomos de hidrógeno, B representa un grupo dimetilamino y - (C) n- representa un grupo etilideno.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado por que :

-n es igual a 2, 3 o 4; y

-R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-2; y

-R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-4 o cicloalquilo C5-6, opcionalmente sustituidos

con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un fenilo, un grupo cicloalquilo C3-6, perhalogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3 o alcoxi C1-3; estando el fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, nitro, ciano, amino, monoalquilamino C1-3, dialquilamino C2-6, alquilo C1-3, perhalogenoalquilo C1-2, halogenoalquilo C1-3, alcoxi C1-3 o un grupo alquilidendioxi C1-3; y

- B representa • NR3R4,

- R3 y R4 representan, independientemente entre sí, un grupo alquilo C1-4; o

- cuando R3 y R4 representan juntos un grupo alquilideno C1-6, un grupo alquenilideno C2-8, alquiliden C1-3O-alquilideno C1-3, o alquiliden C1-3-N (R5) -alquilideno C1-3, B representa un grupo :

• o un aminociclo unido por un carbono al grupo -NR1- (C) n-, elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina; estando opcionalmente sustituidos los grupos R3, R4 y R5 así como el aminociclo; en estado de base o de sal de adición de ácido, así como en estado de hidrato o de solvato.

3. Compuesto según la reivindicación 2, caracterizado por que cuando B representa NR3R4 y R3 y R4 forman juntos un grupo alquilideno C1-6, un grupo alquenilideno C2-8, alquiliden C1-3-O-alquilideno C1-3 o alquiliden C1-3-N (R5) alquilideno C1-3 o cuando B representa un aminociclo, entonces B se elige entre los siguientes grupos:

o 4. Compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3 caracterizado por que consiste en :

• N-[3- (dietilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• (+/-) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N-[3- (dietilamino) propil]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N-[3- (dietilamino) propil]-N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida; 30 • 2-bencil-N-[3- (dietilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• 2- (ciclopropilmetil) -N-[3- (dietilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• 2- (ciclohexilmetil) -N-[3- (dietilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• (+/-) -N-[3- (2-metilpiperidin-1-il) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N-[3- (3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N-[3- (dietilamino) propil]-2-isopropil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N-[3- (dietilamino) propil]-2- (2-tienilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida; 5 • N-[3- (dietilamino) propil]-2- (3-tienilmetil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N-[3- (2, 5-dihidro-1H-pirrol-1-il) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• 2-ciclohexil-N-[3- (dietilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• (+/-) -2- (ciclohexilmetil) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N-[3- (2, 5-dihidro-1H-pirrol-1-il) propil]-2-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida; 10 • N-[3- (4-bencilpiperazin-1-il) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N- (3-pirrolidin-1-ilpropil) - 1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N- (3-morfolin-4-ilpropil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• N-[3- (dimetilamino) propil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• 2- (ciclohexilmetil) -N- (3-pirrolidin-1-ilpropil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida; 15 • (+/-) -2- (ciclopropilmetil) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• (+/-) -2-bencil-N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• (+/-) -2- (4-isopropilbencil) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• (+/-) -2- (1, 3-benzodioxol-5-ilmetil) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7sulfonamida;

• (+) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• (-) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida;

• (+) -2- (ciclohexilmetil) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida; y

• (-) -2- (ciclohexilmetil) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida en forma de base o de sal de adición a un ácido, así como en forma de hidrato o de solvato.

• (+/-) -2- (4-bromo-bencil) -) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida

• (+/-) -2- (2, 5-dimetoxi-bencil) -) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida

• (+/-) -2- (2-metil-butil) -) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida

• (+/-) -2- (3-metoxi-bencil) -) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida

• (+/-) -2- (3, 5-dimetilbencil) -) -N-[2- (1-metilpirrolidin-2-il) etil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonamida

5. Compuesto de fórmula II:

en la que Pg representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector y - (C) n - y R1 son tal como se definen en la 5 reivindicación 1, y B representa :

• NR3R4, donde R3 y R4 son tal como se definen en la reivindicación 1

• o un aminociclo, unido por un carbono al grupo -NR1- (C) n-, elegido entre aziridina, azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina ;

estando los grupos R3, R4, así como el aminociclo opcionalmente sustituidos tal como se define en la reivindicación 10 1, con la exclusión de los compuestos en los que R1 representa un átomo de hidrógeno, B representa un grupo dimetilamino y - (C) n- representa un grupo etilideno.

6. Composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal, solvato o hidrato, y al menos un excipiente farmacéutico.

7. Utilización de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal, solvato o 15 hidrato, para la preparación de un medicamento destinado a tratar la obesidad y la diabetes.

8. Utilización de un compuesto de fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o su sal, solvato o hidrato, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de las enfermedades del sistema nervioso central, tales como los trastornos de la vigilancia del sueño, la narcolepsia, la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, la enfermedad de Parkinson, los trastornos de la atención en el niño hiperactivo, los trastornos de la memoria y del aprendizaje, la epilepsia, la esquizofrenia, los trastornos cognitivos moderados, la depresión, la ansiedad, las disfunciones sexuales, los vértigos y el mal de los viajes.