Derivados tetracíclicos novedosos que contienen heteroátomos útiles como moduladores de los receptores de hormonas sexuales esteroideas.

Compuesto seleccionado de entre

8-metoxi-4,11,11b-trimetil-1,

2,4,6,11,11b-hexahidro-pirido[3,2-5 a]carbazol-3-ona;

11-(2-dimetilamino-etil)-6,11-dihidro-5-tia-11-aza-benzo[a]fluoren-8-ol;

11-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil]-6,11-dihidro-5-tia-11-aza-benzo[a]fluoren-8-ol;

8-hidroxi-4,11-dimetil-1,2,4,6,11,11b-hexahidro-pirido[3,2-a]carbazol-3-ona;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados tetracíclicos novedosos que contienen heteroátomos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos dependientes de uno o más receptores de hormonas sexuales esteroideas. Los compuestos de la presente invención son moduladores selectivos de los receptores de estrógenos, andrógenos y/o progestina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los estrógenos son un grupo de hormonas femeninas esenciales para el proceso reproductivo y para el desarrollo del útero, los pechos y otros cambios físicos asociados con la pubertad. Los estrógenos tienen un efecto sobre diversos tejidos por todo el cuerpo de una mujer, no sólo los implicados en el proceso reproductivo, tales como el útero, los senos y los genitales externos, sino también los tejidos del sistema nervioso central, los huesos, el hígado, la piel y el tracto urinario. Los ovarios producen la mayor parte de los estrógenos en el cuerpo de una mujer.

La menopausia se define como el cese permanente de la menstruación debido a la pérdida de la función folicular ovárica y la terminación casi total de la producción de estrógenos. La transición de la vida media de la menopausia se caracteriza por una disminución de estrógenos que provoca síntomas tanto a corto plazo como a largo plazo con los sistemas vasomotor, urogenital, cardiovascular, esquelético y nervioso central, tales como sofocos, atrofia urogenital, aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis, deterioro cognitivo y psicológico, incluido un mayor riesgo de trastornos cognitivos y enfermedad de Alzheimer (EA) .

El setenta y cinco por ciento de las mujeres experimenta alguna manifestación de síntomas vasomotores asociados con la aparición de la menopausia tales como sudoración corporal y sofocos. Estas dolencias pueden empezar varios años antes de la menopausia y en algunas mujeres pueden continuar durante más de 10 años, ya sea de manera relativamente constantes, o como ataques instantáneos sin una causa definible que los provoque.

Los síntomas urogenitales asociados con la aparición de la menopausia que implican a la vagina incluyen una sensación de sequedad, ardor, picazón, dolor durante las relaciones sexuales, sangrado superficial y flujo vaginal, junto con atrofia y estenosis. Los síntomas que implican al tracto urinario incluyen una sensación de ardor al orinar, urgencia miccional frecuente, infecciones recurrentes del tracto urinario e incontinencia urinaria. Se ha notificado que estos síntomas se dan en hasta en el 50% de todas las mujeres cerca de la menopausia y son más frecuentes unos años después de la menopausia. Si no se tratan, los problemas pueden llegar a ser permanentes.

Los ataques cardíacos y los ictus son las principales causas de morbilidad y mortalidad entre las mujeres mayores. La morbilidad femenina por estas enfermedades aumenta rápidamente después de la menopausia. Las mujeres que experimentan menopausia prematura tienen un mayor riesgo coronario que las mujeres de edad similar que menstrúan. La presencia de estrógeno en suero tiene un efecto positivo sobre los lípidos séricos. La hormona promueve la vasodilatación de los vasos sanguíneos y potencia la formación de nuevos vasos sanguíneos. Por lo tanto, la disminución de los niveles de estrógeno sérico en las mujeres posmenopáusicas da como resultado un efecto cardiovascular adverso. Además, existe la teoría de que las diferencias en la capacidad de coagulación de la sangre pueden explicar la diferencia observada en la aparición de la enfermedad cardíaca antes y después de la menopausia.

El esqueleto se encuentra en un proceso continuo de degeneración y regeneración ósea en una interacción cuidadosamente regulada entre las células óseas. Estas células se ven directamente influidas por el estrógeno. La deficiencia de estrógenos da como resultado una pérdida de estructura ósea y la disminución de la resistencia ósea. La rápida pérdida de masa ósea durante el año inmediatamente posterior a la menopausia conduce a la osteoporosis posmenopáusica y a un mayor riesgo de fracturas.

La deficiencia de estrógenos es también una de las causas de los cambios degenerativos en el sistema nervioso central y puede conducir a la enfermedad de Alzheimer (EA) y al deterioro cognitivo. Pruebas recientes sugieren una asociación entre estrógenos, menopausia y cognición. Más concretamente, se ha notificado que el tratamiento estrogénico sustitutivo y el uso de estrógenos en las mujeres puede prevenir el desarrollo de la EA y mejorar la función cognitiva.

Frecuentemente se prescribe el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) -más concretamente el tratamiento estrogénico sustitutivo (TES) -para abordar los problemas médicos asociados con la menopausia y también para ayudar a impedir la osteoporosis y las complicaciones cardiovasculares primarias (tal como la enfermedad arterial coronaria) , tanto en de manera preventiva como terapéutica. Como tal, el THS se considera un tratamiento médico para prolongar la longevidad media de las mujeres posmenopáusicas y proporcionar una mejor calidad de vida.

El TES alivia eficazmente los síntomas del climaterio y los síntomas urogenitales y ha demostrado tener ciertos beneficios en la prevención y el tratamiento de la enfermedad cardíaca en mujeres posmenopáusicas. Los informes clínicos han demostrado que el TES reduce las tasas de ataque cardíaco y las tasas de mortalidad en las poblaciones que recibieron TES frente a poblaciones similares que no recibieron TES. El TES iniciado poco después de la menopausia también puede ayudar a mantener la masa ósea durante varios años. Investigaciones controladas han demostrado que el tratamiento con TES tiene un efecto positivo, incluso en mujeres mayores de hasta 75 años de edad.

Sin embargo, existen numerosos efectos indeseables asociados con el TES que reducen el cumplimiento del paciente. El tromboembolismo venoso, la enfermedad de la vesícula biliar, la reanudación de las menstruaciones, la mastodinia y un posible aumento del riesgo de desarrollar cáncer uterino y/o cáncer de mama son los riesgos asociados con el TES. Hasta un 30% de las mujeres a las que se receta TES no obtienen la receta y la tasa de abandono del TES es de entre un 38% y un 70%, con las consiguientes cuestiones de seguridad y efectos adversos (hinchazón y metrorragia) las razones más importantes para la interrupción.

Se ha diseñado y desarrollado una nueva clase de agentes farmacológicos conocidos como moduladores selectivos de los receptores de estrógenos o SERM, como alternativa al THS. El raloxifeno, un SERM benzotiofeno no esteroideo es comercializado en los EE.UU. y Europa para prevenir y tratar la osteoporosis con la marca comercial de Evista®. El raloxifeno ha demostrado reducir la osteopenia y prevenir las fracturas sin estimular de manea negativa el endometrio y el tejido mamario, aunque el raloxifeno es algo menos eficaz que el TES para la protección frente a la osteopenia. El raloxifeno es único y difiere significativamente del TES en que no estimula el endometrio y tiene el potencial para prevenir el cáncer de mama. El raloxifeno ha demostrado también efectos agonistas estrogénicos beneficiosos sobre factores de riesgo cardiovascular, más concretamente a través de una disminución rápida y sostenida de los niveles de colesterol de lipoproteína de baja densidad y totales en pacientes tratados con raloxifeno. Además, el raloxifeno ha demostrado reducir la concentración plasmática de homocisteína, un factor de riesgo independiente para la aterosclerosis y la enfermedad tromboembólica.

Sin embargo, se ha notificado que el raloxifeno empeora los síntomas asociados con la menopausia, tales como los sofocos y la sequedad vaginal y no mejora la función cognitiva en los pacientes mayores. Las pacientes que toman raloxifeno han notificado mayores tasas de sofocos en comparación con las que siguieron un TES o tomaron placebo y más calambres en las piernas que las que tomaron placebo, aunque las mujeres que siguieron un TES tuvieron una mayor incidencia de sangrado vaginal y molestias en las mamas que las que tomaron raloxifeno o placebo.

Hasta el momento, ni el raloxifeno ni ninguno de los demás compuestos SERM disponibles actualmente han demostrado tener la capacidad de proporcionar todos los beneficios del TES disponible actualmente, tales como controlar el síndrome posmenopáusico y prevenir la EA, sin provocar efectos secundarios adversos tales como el aumento del riesgo de cáncer de endometrio y cáncer de mama y de sangrado. Por lo tanto, existe la necesidad de compuestos que sean moduladores selectivos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado de entre 8-metoxi-4, 11, 11b-trimetil-1, 2, 4, 6, 11, 11b-hexahidro-pirido[3, 2-a]carbazol-3-ona; 11- (2-dimetilamino-etil) -6, 11-dihidro-5-tia-11-aza-benzo[a]fluoren-8-ol; 11-[4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil]-6, 11-dihidro-5-tia-11-aza-benzo[a]fluoren-8-ol; 8-hidroxi-4, 11-dimetil-1, 2, 4, 6, 11, 11b-hexahidro-pirido[3, 2-a]carbazol-3-ona;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto seleccionado de entre 6a-[4- (2-cloro-etoxi) -bencil]-8-metoxi-6, 6a-dihidro-5-tia-11-aza-benzo[a]fluoreno; 6a-[4- (2-piperidin-1-il-etoxi) -bencil]-6, 6a-dihidro-5-tia-11-aza-benzo[a]fluoren-8-ol; 11-[4- (2-cloro-etoxi) -bencil]-8-metoxi-6, 11-dihidro-5-tia-11-aza-benzo[a]fluoreno; 11- (4-benciloxi-bencil) -8-metoxi-6, 11-dihidro-5-oxa-11-aza-benzo[a]fluoreno; 12-[4- (2-ciclopentil-etoxi) -bencil]-9-metoxi-6, 7-dihidro-12H-5-tia-12-aza-dibenzo[a, e]azuleno; [2- (8-metoxi-6H-5-tia-11-aza-benzo[a]fluoren-11-il) -etil]-dimetil-amina;

o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.

3. Composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto según la reivindicación 1 ó 2.

4. Composición farmacéutica preparada mezclando un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 ó 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

6. Uso de un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 ó 2 para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno dependiente de uno o más receptores de hormonas sexuales esteroideas.

7. Uso según la reivindicación 6, en el que:

el receptor de hormonas sexuales esteroideas es un receptor de estrógenos; el receptor de hormonas sexuales esteroideas es un receptor de andrógenos; el receptor de hormonas sexuales esteroideas es un receptor de progestina; o el trastorno es: (a) los sofocos, (b) la sequedad vaginal, (c) la osteopenia, (d) la osteoporosis, (e) la hiperlipidemia, (f) la pérdida de funciones cognitivas, (g) las enfermedades cerebrales degenerativas, (h) las enfermedades cardiovasculares, (i) las enfermedades cerebrovasculares, (j) los cánceres sensibles a hormonas, (k) la hiperplasia sensible a hormonas, (l) la endometriosis, (m) los fibroides uterinos, (n) la osteoartritis, (o) el carcinoma de próstata, (p) la hiperplasia prostática benigna, (q) el hirsutismo, (r) la alopecia, (s) la anorexia nerviosa, (t) el cáncer de mama, (u) el acné, (v) el SIDA, (w) la caquexia, (x) la endometriosis, (y) el mioma, (z) la hemorragia disfuncional, (aa) los tumores que contienen receptores de esteroides, (bb) la anticoncepción masculina, (cc) la anticoncepción femenina, (dd) la mejora del rendimiento masculino o (dd) la sustitución hormonal.

8. Compuesto tal como se define en la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3 ó 4 para su uso en un método de tratamiento de un trastorno dependiente de uno o más receptores de hormonas sexuales esteroideas, en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de dicho compuesto o composición.

9. Compuesto o composición según la reivindicación 8, en la que:

el receptor de hormonas sexuales esteroideas es un receptor de estrógenos; el receptor de hormonas sexuales esteroideas es un receptor de andrógenos; el receptor de hormonas sexuales esteroideas es un receptor de progestina; o el trastorno es: (a) los sofocos, (b) la sequedad vaginal, (c) la osteopenia, (d) la osteoporosis, (e) la hiperlipidemia, (f) la pérdida de funciones cognitivas, (g) las enfermedades cerebrales degenerativas, (h) las enfermedades cardiovasculares, (i) las enfermedades cerebrovasculares, (j) los cánceres sensibles a hormonas, (k) la hiperplasia sensible a hormonas, (l) la endometriosis, (m) los fibroides uterinos, (n) la osteoartritis, (o) el carcinoma de próstata, (p) la hiperplasia prostática benigna, (q) el hirsutismo, (r) la alopecia, (s) la anorexia nerviosa, (t) el cáncer de mama, (u) el acné, (v) el SIDA, (w) la caquexia, (x) la endometriosis, (y) el mioma, (z) la hemorragia disfuncional, (aa) los tumores que contienen receptores de esteroides, (bb) la anticoncepción masculina, (cc) la anticoncepción femenina, (dd) la mejora del rendimiento masculino o (dd) la sustitución hormonal.

10. Compuesto tal como se define en la reivindicación 1 ó 2 o composición según la reivindicación 3 ó 4 para uso terapéutico.