Derivados de quinazolina y piridopirimidina como inhibidores de la cinasa p38.

Compuesto de fórmula I:

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la ques es un doble enlace cuando T está ausente o s es un enlace sencillo cuando T es R1 o H;

cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR5 o N;

B es un enlace directo o -N(R6)-;

T está ausente, es R1 o H;

R1 es -C(R7R7)nX o -C(R7R8)nX, en las que n es 0, 1 ó 2 y X es NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8,OC(O)R7, COOR7, OC(O)R8, COOR8, C(O)NR7R7, C(S)NR7R7, NR7C(O)R7, NR7C(S)R7,NR7C(O)NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), OC(O)NR7R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(O)R8,NR7C(S)R8, NR7C(O)NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7,NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R8 o un sistema deanillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, estando formado dicho sistema deanillo de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando dicho sistemade anillo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes de R7, R8 o R9;R2 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OR7, SR7, NR7R7, NR7R8, C(O)R7, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 oalquinilo C2-10, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-101-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o mássustituyentes de R8 o R9;

R3 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, estando formado dicho sistema de anillo deátomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomossi es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S,estando sustituido dicho sistema de anillo independientemente con uno o más sustituyentes de R9,NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C(O)R7, C(S)R7, C(NCN)R7, C(O)R8, C(S)R8, C(NCN)R8,OC(O)R7, COOR7, OC(O)R8, COOR8, C(O)NR7R7, C(S)NR7R7, C(O)C(O)R7, NR7C(O)R7, NR7C(S)R7,NR7C(O)NR7R7, NR7C(S)NR7R7, NR7(COOR7), OC(O)NR7R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8, NR7C(O)R8,NR7C(S)R8, NR7C(O)NR7R8, NR7C(S)NR7R8, NR7(COOR8), OC(O)NR7R8, S(O)2R7, S(O)2NR7R7,NR7S(O)2NR7R7, NR7S(O)2R7, S(O)2R8, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8 o NR7S(O)2R8; e incluyendodicho sistema de anillo al menos un sustituyente de C(O)NR7R7, C(S)NR7R7, C(O)NR7R8, C(S)NR7R8,NR7C(O)R8, NR7C(S)R7, NR7C(O)R8, NR7C(S)R8, NR7(CO)NR7R7, NR10(CO)NR10R11, NR7C(S)NR7R7,NR7C(S)NR7R8, S(O)2NR7R7, S(O)2NR7R8, NR7S(O)2NR7R8, NR7S(O)2R7 o NR7S(O)2R8;

R4 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OR7, SR7, NR7R7, NR7R8, C(O)R7, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 oalquinilo C2-10, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-101-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o mássustituyentes de R9.

Derivados de quinazolina y piridopirimidina como inhibidores de la cinasa p38

La invención se refiere en general al campo de los agentes farmacéuticos y, más específicamente, a compuestos y composiciones farmacéuticamente activos para su uso en el tratamiento de diversos trastornos, incluyendo enfermedades y otras dolencias mediadas por TNF-a, IL-11, IL-6 y/o IL-8 y otras enfermedades, tales como dolor y diabetes.

Las proteínas cinasas representan una gran familia de enzimas, que catalizan la fosforilación de sustratos proteicos diana. La fosforilación habitualmente es una reacción de transferencia de un grupo fosfato desde el ATP hasta el sustrato proteico. Los puntos comunes de unión para el grupo fosfato al sustrato proteico incluyen, por ejemplo, un residuo de tirosina, serina o treonina. Por ejemplo, las proteínas tirosina cinasas (PTK) son enzimas, que catalizan la fosforilación de residuos de tirosina específicos en las proteínas celulares. Los ejemplos de cinasas en la familia de proteína cinasa incluyen, sin limitación, ab1, Akt, bcr-ab1, BIk, Brk, Btk, c-kit, c-Met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1 FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn, MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes y Zap70. Debido a su actividad en numerosos procesos celulares, las proteínas cinasas han surgido como dianas terapéuticas importantes.

Las proteínas cinasas desempeñan un papel principal en la regulación y el mantenimiento de una amplia variedad de procesos celulares y funciones celulares. Por ejemplo, la actividad cinasa actúa como interruptores moleculares que regulan la producción de citocinas inflamatorias a través de diversas rutas. Se ha observado la producción no controlada o excesiva de citocinas en muchos estados patológicos, y particularmente en los relacionados con la inflamación.

Se ha notificado que la proteína cinasa p38 está implicada en la regulación de citocinas inflamatorias. La interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) son citocinas pro-inflamatorias secretadas por una variedad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, en respuesta a muchos estímulos inflamatorios (por ejemplo, lipopolisacáridos - LPS) o tensión celular externa (por ejemplo, choque osmótico y peróxido) .

Niveles elevados de TNF-a con respecto a los niveles basales se han implicado en la mediación o agravamiento de varios estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; rinitis alérgica; colitis ulcerosa; anafilaxis; dermatitis por contacto; asma; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo II; enfermedades de resorción ósea; reacción de injerto contra huésped; lesión por isquemia/reperfusión; aterosclerosis; traumatismo cerebral; esclerosis múltiple; malaria cerebral; septicemia; choque séptico; síndrome de choque tóxico; fiebre; mialgias debidas a infección. VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, virus herpes (incluyendo VHS-1, VHS-2) y herpes zóster también están agravados por TNF-a.

Se ha notificado que el TNF-a desempeña un papel en el traumatismo cerebral, accidente cerebrovascular e isquemia. Por ejemplo, en modelos animales de traumatismo cerebral (rata) , los niveles de TNF-a aumentaron en el hemisferio contuso (Shohami et al., J. Cereb. Blood Flow Metab.14, 615 (1994) ) . En un modelo de rata de isquemia en el que la arteria cerebral media estaba ocluida, los niveles de ARNm de TNF-a del TNF-a aumentaron (Feurstein et al., Neurosci. Lett. 164, 125 (1993) ) . Se ha notificado que la administración de TNF-a en la corteza de rata da como resultado acumulación de neutrófilos significativa en capilares y adherencia en vasos sanguíneos pequeños. El TNF-a promueve la infiltración de otras citocinas (IL-11, IL-6) y también de quimiocinas, que promueven la infiltración de neutrófilos en la zona de infarto (Feurstein, Stroke 25, 1481 (1994) ) .

El TNF-a parece desempeñar un papel en promover determinados ciclos vitales virales y estados patológicos asociados con ellos. Por ejemplo, el TNF-a secretado por monocitos indujo niveles elevados de expresión de VIH en un clon de células T infectado de manera crónica (Clouse et al., J. Immunol. 142, 431 (1989) ) . Lahdevirta et al., (Am.

J. Med. 85, 289 (1988) ) comentaron el papel del TNF-a en los estados asociados con VIH de caquexia y degradación muscular.

El TNF-a está en la parte anterior de la cascada de citocinas de inflamación. Como resultado, niveles elevados de TNF-a pueden conducir a niveles elevados de otras citocinas inflamatorias o proinflamatorias, tales como IL-1, IL-6, e IL-8. Niveles elevados de IL-1 con respecto a los niveles basales se han implicado en la mediación o agravamiento de varios estados patológicos incluyendo artritis reumatoide; osteoartritis; espondilitis reumatoide; artritis gotosa; enfermedad inflamatoria del intestino; síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS) ; psoriasis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerosa; anafilaxis; degeneración muscular; caquexia; síndrome de Reiter; diabetes tipo II; enfermedades de resorción ósea; lesión por isquemia/reperfusión; aterosclerosis; traumatismo cerebral; esclerosis múltiple; septicemia; choque séptico y síndrome de choque tóxico. Los virus sensibles a la inhibición de TNF-a, por ejemplo, VIH-1, VIH-2, VIH-3, también resultan afectados por IL-1.

TNF-a y IL-1 parecen desempeñar un papel en la destrucción de células 1 pancreáticas y en la diabetes. Las células 1 pancreáticas producen insulina que ayuda a mediar la homeostasis de la glucemia. El deterioro de las células 1 pancreáticas a menudo va acompañado por diabetes tipo I. Pueden producirse anomalías funcionales de células 1 pancreáticas en pacientes con diabetes tipo II. La diabetes tipo II se caracteriza por una resistencia funcional a la insulina. Además, la diabetes tipo II también va acompañada a menudo por niveles elevados de glucagón plasmático y tasas aumentadas de producción de glucosa hepática. El glucagón es una hormona reguladora que atenúa la inhibición de la gluconeogénesis hepática por la insulina. Se han encontrado receptores del glucagón en el hígado, el riñón y el tejido adiposo. Por tanto, los antagonistas del glucagón son útiles para atenuar los niveles de glucosa plasmática (documento WO 97/16442, incorporado en el presente documento como referencia en su totalidad) . Al antagonizar con los receptores del glucagón, se cree que mejorará la capacidad de respuesta de la insulina en el hígado, disminuyendo de ese modo la gluconeogénesis y reduciendo la tasa de producción de glucosa hepática.

En modelos de artritis reumatoide en animales, múltiples inyecciones intra-articulares de IL-1 han conducido a una forma aguda y destructiva de artritis (Chandrasekhar et al., Clinical Immunol Immunopathol. 55, 382 (1990) ) . En estudios que usan células sinoviales reumatoides en cultivo, la IL-1 es un inductor más potente de estromelisina que el TNF-a (Firestein, Am. J. Pathol. 140, 1309 (1992) ) . En sitios de inyección local, se ha observado emigración de neutrófilos, linfocitos y monocitos. La emigración se atribuye a la inducción de quimiocinas (por ejemplo, IL-8) y la regulación por incremento de moléculas de adhesión (Dinarello, Eur. Cytokine Netw. 5, 517-531 (1994) ) .

La IL-1 también parece desempeñar un papel en promover determinados ciclos vitales virales. Por ejemplo, el aumento inducido por citocina de la expresión del VIH en una línea de macrófagos infectada de manera crónica se ha asociado con un aumento concomitante y selectivo en la producción de IL-1 (Folks et al., J. Immunol. 136, 40 (1986) ) . Beutler et al. (J. Immunol. 135, 3969 (1985) ) comentaron el papel de la IL-1 en la caquexia. Baracos et al. (New Eng. J. Med. 308, 553 (1983) ) comentaron el papel de la IL-1 en la degeneración muscular.

En la artritis reumatoide, tanto IL-1 como TNF-a inducen sinoviocitos y condrocitos para producir colagenasa y proteasas neutras, lo que conduce a destrucción tisular dentro de articulaciones artríticas. En un modelo de artritis (artritis inducida por colágeno (CIA) en ratas y ratones) , la administración intra-articular de TNF-a o bien antes o bien después de la inducción de CIA condujo a una aparición acelerada de la artritis y a un curso más grave de la enfermedad (Brahn et al., Lymphokine Cytokine Res. 11, 253 (1992) ; y Cooper, Clin. Exp. Immunol. 898,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula I:

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que s es un doble enlace cuando T está ausente o s es un enlace sencillo cuando T es R1 o H;

cada uno de A1 y A2, independientemente, es CR5 o N;

B es un enlace directo o -N (R6) -;

T está ausente, es R1 o H;

R1 es -C (R7R7) nX o -C (R7R8) nX, en las que n es 0, 1 ó 2 y X es NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8,

OC (O) R7, COOR7, OC (O) R8, COOR8, C (O) NR7R7, C (S) NR7R7, NR7C (O) R7, NR7C (S) R7, NR7C (O) NR7R7, NR7C (S) NR7R7, NR7 (COOR7) , OC (O) NR7R7, C (O) NR7R8, C (S) NR7R8, NR7C (O) R8, NR7C (S) R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C (S) NR7R8, NR7 (COOR8) , OC (O) NR7R8, S (O) 2R7, S (O) 2NR7R7, NR7S (O) 2NR7R7, NR7S (O) 2R7, S (O) 2R8, S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2R8 o un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros o bicíclico de 6-12 miembros, estando formado dicho sistema de anillo de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico o 1-6 heteroátomos si es bicíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes de R7, R8 o R9;

R2 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OR7, SR7, NR7R7, NR7R8, C (O) R7, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10

1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R8 o R9;

R3 es un sistema de anillo monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, estando formado dicho sistema de anillo de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos 25 si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando sustituido dicho sistema de anillo independientemente con uno o más sustituyentes de R9, NR7R7, NR7R8, OR7, SR7, OR8, SR8, C (O) R7, C (S) R7, C (NCN) R7, C (O) R8, C (S) R8, C (NCN) R8, OC (O) R7, COOR7, OC (O) R8, COOR8, C (O) NR7R7, C (S) NR7R7, C (O) C (O) R7, NR7C (O) R7, NR7C (S) R7, NR7C (O) NR7R7, NR7C (S) NR7R7, NR7 (COOR7) , OC (O) NR7R7, C (O) NR7R8, C (S) NR7R8, NR7C (O) R8,

NR7C (S) R8, NR7C (O) NR7R8, NR7C (S) NR7R8, NR7 (COOR8) , OC (O) NR7R8, S (O) 2R7, S (O) 2NR7R7, NR7S (O) 2NR7R7, NR7S (O) 2R7, S (O) 2R8, S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8 o NR7S (O) 2R8; e incluyendo dicho sistema de anillo al menos un sustituyente de C (O) NR7R7, C (S) NR7R7, C (O) NR7R8, C (S) NR7R8, NR7C (O) R8, NR7C (S) R7, NR7C (O) R8, NR7C (S) R8, NR7 (CO) NR7R7, NR10 (CO) NR10R11, NR7C (S) NR7R7, NR7C (S) NR7R8, S (O) 2NR7R7, S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2R7 o NR7S (O) 2R8;

R4 es H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OR7, SR7, NR7R7, NR7R8, C (O) R7, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R9;

cada R5 es, independientemente, H, halo, haloalquilo, NO2, CN, OR7, SR7, NR7R7, NR7R8, C (O) R7,

alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R9;

R6 es H, CN o alquilo C1-10, comprendiendo opcionalmente cada uno de alquilo C1-10 1-3 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de R9;

R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10 o alquinilo C2-10, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y alquinilo C2-10 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C (O) R8, OC (O) R8, COOR8, C (O) R9, OC (O) R9, COOR9, C (O) NR8R9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R8, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9 (COOR8) , NR9 (COOR9) , OC (O) NR8R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R8, S (O) 2NR8R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2R8, NR9S (O) 2R9, R8 o R9;

R8 es un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, parcial o completamente saturado o insaturado, estando formado dicho sistema de anillo de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, y estando opcionalmente sustituido cada anillo de cada sistema de anillo independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C (O) R9, COOR9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR9R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2R9, o un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 7-10 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, oxo, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C110 o un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, estando formado dicho sistema de anillo de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando opcionalmente sustituido cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y el anillo de dicho sistema de anillo independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo,

siempre que cuando T no está ausente, entonces uno de R1 y T es H.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que s es un doble enlace y T está ausente.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que s es un enlace sencillo y T es H.

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que A1 es N.

5. Compuesto según la reivindicación 1, en el que B es un enlace directo.

6. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

A1 es CR5 o N;

A2 es CR5; y

R3 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o bencimidazolilo.

7. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es H o alquilo C1-10.

8. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es H o alquilo C1-10.

9. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R7, R8, R9, oxo, OR7, SR7, C (O) R7, NR7R7, NR7R8, OR8, SR8, C (O) R8, COOR7, OC (O) R7, COOR8, OC (O) R8, C (O) NR7R7, C (O) NR7R8, NR7C (O) R7, NR7C (O) R8, NR7C (O) NR7R7,

NR7C (O) NR7R8, S (O) 2NR7R7, S (O) 2NR7R8, NR7S (O2) NR7R7 o NR7S (O) 2NR7R8.

10. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

A1 es CR5 o N;

A2 es CR5;

R1 es un sistema de anillo seleccionado de fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando dicho sistema de anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R7, R8, R9, oxo, OR7, SR7, C (O) R7, NR7R7, NR7R8, OR8, SR8, C (O) R8, COOR7, OC (O) R7, COOR8, OC (O) R8, C (O) NR7R7, C (O) NR7R8, NR7C (O) R7, NR7C (O) R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (O) NR7R8, S (O) 2NR7R7, S (O) 2NR7R8, NR7S (O2) NR7R7 o NR7S (O) 2NR7R8;

R2 es H o alquilo C1-10;

R3 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, benzotiofenilo o bencimidazolilo, estando dicho R3 sustituido con un sustituyente de C (O) NR7R7, C (S) NR7R7, C (O) NR7R8, C (S) NR7R8, NR7C (O) R7, NR7C (S) R7, NR7C (O) R8, NR7C (S) R8, NR7C (O) NR7R7, NR7C (O) NR7R8, NR7C (S) NR7R7, NR7C (S) NR7R8, S (O) 2NR7R7, S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2NR7R8, NR7S (O) 2R7 o NR7S (O) 2R8 y 0-3 sustituyentes de R9;

R4 es H o alquilo C1-10;

R5 es H o alquilo C1-10;

R6 es H o alquilo C1-10;

R7 es H, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10, comprendiendo opcionalmente cada uno del alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10 o cicloalquilo C3-10 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S y estando opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes de NR8R9, NR9R9, OR8, SR8, OR9, SR9, C (O) R8, OC (O) R8, COOR8, C (O) R9, OC (O) R9, COOR9, C (O) NR8R9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R8, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR8R9, NR9C (O) NR9R9, NR9 (COOR8) , NR9 (COOR9) , OC (O) NR8R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R8, S (O) 2NR8R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2NR8R9, NR9S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2R8, NR9S (O) 2R9, R8 o R9;

R8 es fenilo, naftilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, isoquinazolinilo, tiofenilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, oxazolinilo, isoxazolinilo, tiazolinilo, pirazolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, dioxozinilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, estando cada uno opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9, oxo, NR9R9, OR9, SR9, C (O) R9, COOR9, C (O) NR9R9, NR9C (O) R9, NR9C (O) NR9R9, OC (O) NR9R9, S (O) 2R9, S (O) 2NR9R9, NR9S (O) 2R9, o un anillo de 5-6 miembros parcial o completamente saturado o insaturado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9;

alternativamente, R7 y R8 tomados juntos forman un anillo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 7-10 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos seleccionados de O, N o S, y estando el anillo opcionalmente sustituido independientemente con 1-3 sustituyentes de R9; y

R9 es H, halo, haloalquilo, CN, OH, NO2, NH2, acetilo, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 o un sistema de anillo monocíclico de 3-8 miembros, bicíclico de 6-12 miembros o tricíclico de 7-14 miembros, saturado o parcial o completamente insaturado, estando formado dicho sistema de anillo de átomos de carbono que incluyen opcionalmente 1-3 heteroátomos si es monocíclico, 1-6 heteroátomos si es bicíclico o 1-9 heteroátomos si es tricíclico, seleccionándose dichos heteroátomos de O, N o S, estando opcionalmente sustituido cada uno de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, cicloalquilo C3-10, cicloalquenilo C4-10, alquilamino C1-10, dialquilamino C1-10, alcoxilo C1-10, tioalcoxilo C1-10 y el anillo de dicho sistema de anillo independientemente con 1-3 sustituyentes de halo, haloalquilo, CN, NO2, NH2, OH, oxo, metilo, metoxilo, etilo, etoxilo, propilo, propoxilo, isopropilo, ciclopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, metilamina, dimetilamina, etilamina, dietilamina, propilamina, isopropilamina, dipropilamina, diisopropilamina, bencilo o fenilo.

11. Compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (2-metilfenil) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinazolinil) benzamida;

3. (1- (2-clorofenil) -2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida;

4. (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-oxo-3, 4-dihidro-1 (2H) -quinazolinil) -1-piperidincarboxilato de 1, 1-dimetiletilo ;

N-ciclopropil-4-metil-3- (2-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-quinazolinil) benzamida;

3. (1- (2-clorofenil) 2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidropirido[2, 3-d]pirimidin-6-il) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida;

3. (1- (2-clorofenil) -2-oxo-1, 2-dihidro-6-quinazolinil) -N-ciclopropil-4-metilbenzamida;

N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (2-metilfenil) -2-oxo-1, 2-dihidro-6-quinazolinil) benzamida;

N-ciclopropil-4-metil-3- (1- (2- (4-morfolinil) etil) -2-oxo-1, 2-dihidro-6-quinazolinil) benzamida;

N-ciclopropil-4-metil-3- (2-oxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) -1, 2-dihidro-6-quinazolinil) benzamida; y

4. (6- (5- ( (ciclopropilamino) carbonil) -2-metilfenil) -2-oxo-1 (2H) -quinazolinil) -1-piperidincarboxilato de 1, 1dimetiletilo.

12. Composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de p38 en un sujeto.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de la inflamación en un sujeto.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células 1 pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerosa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión, aterosclerosis, traumatismo cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, septicemia, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, virus herpes, herpes zóster o una combinación de los mismos en un sujeto.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en la reducción de las concentraciones plasmáticas de cualquiera o ambos de TNF-a o IL-1 en un sujeto.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para su uso en el tratamiento de un trastorno de dolor en un sujeto.

18. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la actividad de p38 en un sujeto; para el tratamiento de la inflamación en un sujeto; para el tratamiento de artritis reumatoide, enfermedad de Paget, osteoporosis, mieloma múltiple, uveítis, leucemia mielógena aguda o crónica, destrucción de células 1 pancreáticas, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa, enfermedad inflamatoria del intestino, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto (ARDS) , psoriasis, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, colitis ulcerosa, anafilaxis, dermatitis por contacto, asma, degeneración muscular, caquexia, síndrome de Reiter, diabetes tipo I, diabetes tipo II, enfermedades de resorción ósea, reacción de injerto contra huésped, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, lesión por isquemia/reperfusión, aterosclerosis, traumatismo cerebral, esclerosis múltiple, malaria cerebral, septicemia, choque séptico, síndrome de choque tóxico, fiebre, mialgias debidas a infección por VIH-1, VIH-2, VIH-3, citomegalovirus (CMV) , influenza, adenovirus, virus herpes, herpes zóster o una combinación de los mismos en un sujeto; para reducir las concentraciones plasmáticas de cualquiera o ambos de TNF-a o IL-1 en un sujeto; o para el tratamiento de un trastorno de dolor en un sujeto.

19. Método de obtención de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, comprendiendo el método la etapa de hacer reaccionar un compuesto 7,

en el que A1, A2, R1, R2 y R4 son tal como se definen en la reivindicación 1 y X es un halógeno, con un ácido

borónico que tiene una fórmula general en la que R3 es tal como se define en la reivindicación 1, para obtener un compuesto según la reivindicación 1.