Derivados de piperidina y piperazina para el tratamiento de tumores.

Compuestos seleccionados del grupo **Tabla**

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E11007349.

Solicitante: MERCK PATENT GMBH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.

Inventor/es: SCHIEMANN, KAI, BLAUKAT,ANDREE, SCHULTZ,Melanie, KOBER,INGO.

Fecha de Publicación: 18 de Noviembre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/404 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Indoles, p. ej. pindolol.
A61K31/416 A61K 31/00 […] › condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol.
A61K31/4184 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
A61K31/4192 A61K 31/00 […] › 1,2,3-Triazoles.
A61K31/423 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
A61K31/428 A61K 31/00 […] › condensados con carbociclos.
A61K31/433 A61K 31/00 […] › Tiadiazoles.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D209/34 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › en posición 2.
C07D235/26 C07D […] › C07D 235/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, condensados con otros ciclos. › Atomos de oxígeno.
C07D249/18 C07D […] › C07D 249/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen tres átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Benzotriazoles.
C07D263/58 C07D […] › C07D 263/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,3 u oxazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, unidos directamente en posición 2.
C07D277/68 C07D […] › C07D 277/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de tiazol-1,3 o tiazol-1,3 hidrogenado. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo, directamente unidos en posición 2.
C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D417/12 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
C07D471/10 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.
C07D491/10 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.
C07D498/10 C07D […] › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas espiro-condensados.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de piperidina y piperazina para el tratamiento de tumores Antecedentes de la invención La presente invención tiene por objeto fundamental hallar nuevos compuestos con valiosas propiedades, en especial aquellos que se pueden utilizar para preparar medicamentos La presente invención hace referencia a compuestos y al uso de compuestos para el tratamiento de enfermedades, que están asociadas a un aumento del nivel de ácido lisofosfatídico, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la formula I que preferentemente inhiben una o varias enzimas que regulan y/o modulan el nivel de ácido lisofosfatídico (LPS) , a composiciones que contienen estos compuestos, así como a procedimientos para su uso en el tratamiento de enfermedades y dolencias tales como angiogénesis, cáncer, formación, crecimiento y propagación de tumores, ateroesclerosis, oftalmopatías, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, neurodegeneración, restenosis, curación de heridas o rechazo de trasplantes. Principalmente, los compuestos según la invención son apropiados para la terapia o la prevención de enfermedades cancerosas.,

La autotaxina (ATX) es una enzima responsable del aumento del nivel del ácido lisofosfatídico en ascitis y plasma (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933) . La ATX convierte la lisofatidilcolina (LPC) en ácido lisofosfatídico (Tokumura et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 277, página 39436 y Umezu-Gozo et al. 2002, J. Biol. Chem., Vol. 158, página 227) . El LPS es un mediador lipídico intercelular de una gran cantidad de procesos biológicos y bioquímicos tales como, por ejemplo, la contracción de la musculatura lisa, la agregación trombocítica y la apoptosis (Tigyi et al. 2003 Prog. Lipid Res. Vol 42, página 498 y MilIs et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, página 582 y Linch et al. 2001 Prost. Lipid Med. Vol. 64, página 33) . Además, el LPS se halla en concentraciones elevadas en plasma y líquido de ascitis en pacientes con cáncer de ovario de fase precoz y tardía. El LPS desempeña allí un papel en la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente que puede llevar a una metástasis (Xu et al. 1995, Clinical Cancer Research Vol. 1, página 1223 y Xu et al. 1995, Biochem. J. Vol- 309, página 933) . Estos procesos biológicos y patobiológicos arrancan con la activación por parte de LPS de receptores acoplados a la proteína G (Contos et al. 2000, Mol. Pharm. Vol 58, página 1188) .

Por este motivo, para el tratamiento de pacientes con tumores es deseable reducir el nivel de LPS. Esto se puede lograr por medio inhibiendo enzimas que están implicadas en la biosíntesis del LPS como, por ejemplo, la autotaxina (ATX, Sano et al. 2002, J. Biol. Chem. Vol. 277, página 21197 y Aoki et al. 2003, J. Biol. Chem. Vol. 277 página 48737) . La autotaxina pertenece a la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos (Goding et al. 1998, Immunol. Rev. Vol. 161, página 11) y representa un punto de ataque importante en la terapia antitumoral (MilIs et al. 2003 Nat. Rev. Cancer Vol. 3, página 582 y Goto et al., 2004, J. Cell. Biochem. Vol. 92, página 1115) , ya que se expresa de modo reforzado en tumores y provoca la proliferación de células tumorales y su invasión en tejido adyacente, que puede llevar a una metástasis (Nam et al. 2000, Oncogene, Vol. 19, página 241) . Además, la autotaxina produce, junto con otros factores angiogénicos, la formación de vasos sanguíneos en el marco de la angiogénesis (Nam et al. 2001, Cancer Res., Vol. 61, página 6938) . La angiogénesis es un proceso importante en el crecimiento de tumores que asegura el suministro de nutrientes al tumor.

Por este motivo, la inhibición de la angiogénesis es un importante punto de ataque de la terapia anticancerosa y tumoral, en las que el tumor se ha de debilitar (Folkman, 2007, Nature Reviews Drug Discover y Vol. 6, página 273286) .

Sorprendentemente, se halló que los compuestos según la invención producen una inhibición específica de la familia de enzimas de las pirofosfatasas y fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial la autotaxina. Los compuestos según la invención muestran con preferencia una ventajosa actividad biológica, que es fácilmente detectable en ensayos descritos aquí como ejemplo. En estos ensayos, los compuestos según la invención muestran y producen preferentemente un efecto inhibidor que usualmente se documenta por medio de valores de lC50 en un rango apropiado, con preferencia en el rango micromolar y con mayor preferencia en el rango nanomolar.

En general, se pueden tratar todos los tumores sólidos y no sólidos con los compuestos de la presente invención, tales como, por ejemplo, la leucemia monocítica, el carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe y de pulmón, entre ellos el adenocarcinoma de pulmón y el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Entre otros ejemplos se cuentan carcinoma de próstata, de páncreas y de mama.

Tal como se comenta en la presente invención, los efectos del compuesto son relevantes para diversas enfermedades. Conforme a ello, los compuestos según la invención son de utilidad en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades que son influidas por una inhibición de una o varias pirofosfatasas y/o fosfodiesterasas de nucleótidos, en especial de autotaxina. Por ello, son objeto de la presente invención los compuestos según la invención como medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos según la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas, así como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos según la invención a un paciente que necesita de dicha administración.

Se puede demostrar que los compuestos según la invención presentan un efecto ventajoso en un modelo de tumor de xenotrasplante.

El huésped, o paciente, puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un tiempo suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, del trastorno específico, del estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, de al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuar hasta que ya no se detecten esencialmente más células indeseables en el cuerpo.

Estado de la técnica

Los compuestos que son capaces de inhibir la autotaxina se describen en Peng et al., Bioorganic & Medicinal Chemistr y (Letters 17, 2007, páginas 1634-1640) . Los compuestos allí descritos representan análogos de lípidos que no presentan estructuralmente factores en común con los compuestos según la invención.

Otros derivados heterocíclicos se describen en WO 2002085352, WO 2002030422, EP 1002535, WO 9818793, EP 385848, FR 2637286, WO 2005097782, EP 709384, EP 396282, EP 49203.

Resumen de la invención También son objeto de la invención las formas ópticamente activas (estereoisómeros) , los enantiómeros, los racematos, los diastereoisómeros, así como los hidratos y los solvatos de estos compuestos. Por solvatos de los compuestos se entienden adhesiones de moléculas de solventes inertes a los compuestos, las cuales se forman por su fuerza de atracción mutua. Solvatos... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Compuestos seleccionados del grupo

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A1" Éster 4-cloro-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzoxazol-6-yl) propil]-piperazin-1carboxílico

"A2" 6- (3-{4-[2- (4-Clorofenoxy) acetil]piperazin-1-il}propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

"A3" 6- (3-{4-[2- (4-Clorofenil) etilsulfonil]piperazin-1-il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

"A4" N- (4-Trifluorometoxibencil) -4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]piperazin-1carboxamida

"A5" 6- (3-{4-[3- (4-Trifluorometilfenil) propionil]piperazin-1-il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

"A6" Éster 4-cloro-bencílico de ácido 4-[2-oxo-2- (2-oxo-2, 3-dihidrobenzoxazol-6-il) etil]-piperazine-1carboxílico

"A7" N- (4-Clorobencil) -1-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]piperidin-4-carboxamida

"A8"

"A9"

"A10" 6-{3-[4- (2, 3-Dihidro-benzo[1, 4]dioxin-2-carbonil) -piperazin-1il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

"A11" 6- (3-{4-[2- (4-Fluoro-fenil) -etil]-piperazin-1-il}-propionil) -3Hbenzoxazol-2-ona

"A12" 6-{3-[4- (Piridin-4-carbonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3Hbenzoxazol- 2-ona

"A13" 6- (3-{4-[2- (2, 3-Dimetoxi-fenil) -acetil]-piperazin-1-il}-propionil) .

3. benzoxazol-2-ona

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A14" 6- (2-{4-[2- (4-Fluoro-fenil) -2-oxo-etil]-piperidin-1-il}-acetil) -3Hbenzoxazol- 2-ona

"A19" Éster bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1carboxílico

"A20" Éster 3, 4-dimetoxi-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1- carboxílico

"A21" Éster 2-cloro-bencílico del ácido 4-[3-Oxa-3- (2-oxa-2, 3-dihidra-benzoxazol-6-ilp propilfpiperazin1-carboxílico

"A22" Éster 2, 4-dicloro-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A23" Éster ter. butil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1- carboxílico

"A24" Éster 4-metil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil) -piperazin1-carboxílico

"A25" Éster 4-etil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1carboxílico

"A26" Éster 3, 4-dimetil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A27" Éster 4-cloro-2-metil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A29" Éster de indan-1-ilo del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1carboxílico

"A30" Éster 3-benziloxi bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1- carboxílico

"A31" Éster etoxicarbonil-fenil-metílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1- carboxílico

"A32" Éster benzhidrílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1carboxílico

"A33" Éster 3-metoxi-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A34" Éster 2-metoxi-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-d i hid ro-benzoxazol-6-il) -propilJpiperazin-1-carboxílico

"A35" Éster 1- (4-fluorfenil) -etílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A36" Éster 3-dimetilamino-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A37" Éster 4-butoxi-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1- carboxílico

"A38" Éster 4-metoxi-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A39" Éster 4-metoxicarbonil-bencílico del ácido 4- (3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1- carboxílico

"A40" Éster 4-trifluormetilsulfanil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A41" Éster 4-isopropil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A45" Éster 3, 4-dicloro-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A46" Éster 2- (4-fluoro-fenil) -etílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A47" Éster de croman-4-ilo del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A48" Éster 3-cloro-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A49" Éster 3, 5-dicloro-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1- carboxílico

"A50" Éster 4-trifluormetil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A51" Éster 2-fluoro-5-trifluormetil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A52" Éster 6-brom-piridin-2-ilmetílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A53" Éster 2-fluoro-4-trifluormetil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A54" Éster 4-cloro-piridin-2-ilmetílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A55" Éster 4-fluoro-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A56" Éster 4-metil-3-nitro-bencílico del ácido4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A57" Éster naftalin-2-ilmetílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A58" 4-ter. butil-bencilamida del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A59" 4-Cloro-3-trifluormetil-bencilamida del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A60" 4-Cian-bencilamida del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1carboxílico

"A61" Éster 2- (4-bromfenil) -etílico del ácido4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico iléster

"A62" Éster de indan-2-ilo del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1carboxílico éster

"A63" Éster 2- (4-metoxifenil) -etílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A64" Éster fenetílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1carboxílico

"A65" 6- (3-{4-[2- (4-Cloro-fenil) -acetil]-piperazin-1-il}-propionil) -3Hbenzoxazol-2-ona

"A67" Éster 4-estiril-bencílico del ácido4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A68" Éster 4-acetilamino-bencílico del ácido4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A69" 4-Cloro-bencilamida del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1carboxílico

"A70" Éster 4-metilsulfanil-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A72" Éster 4-trifluorometoxi-bencílico del ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A74" 8-[3-Oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-3- (4trifluormetil-bencil) -1-oxa-3, 8-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A75" 2-{4-[3-Oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1-il}-4-fenil-butirato de etilo

"A76" 3, 5-Dicloro-bencil) -1-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperidin-4-carboxamida

"A77" 4-[2- (4-Cloro-fenoxi) -acetil]-1, 1-bis-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-io

"A78" 2-{4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1-il}-N-piridin-2-il-acetamida

"A79" 6-{3-[4- (2-oxo-2-pirrolidin-1-il-etil) -piperazin-1-il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A80" 6- (3-{4-[3- (2, 4-Dicloro-fenil) -propionil]-piperazin-1-il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

"A81" 6- (3-{4-[5- (3-Trifluorometil-fenil) -2H-pirazol-3-carbonil]-piperazin-1-il}-propionil) -3H-benzoxazol2-ona

"A82" 6-{3-[4- (2-Oxo-2H-piridin-1-ilmetil) -piperidin-1-il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

"A83" 6-{3-[4- (2-Dimetilamino-3-fenil-propionil) -piperazin-1-il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

"A84" ( (S) -1- (4-Cloro-bencil) -2-oxo-2-{4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-il}-etil) -carbamato de ter. butilo

"A85" 6- (3-{4-[ (S) -2-Amino-3- (4-cloro-fenil) -propionil]-piperazin-1-il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

"A86" Éster 5-brom-piridin-3-ilmetílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A87" Éster piridin-2-ilmetílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A88" Éster 5- (4-fluorfenil) -piridin-3-ilmetílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A89" Éster piridin-3-ilmetílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A90" Éster 6-cloro-piridin-3-ilmetílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A91" Éster 2-cloro-piridin-4-ilmettílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A92" 3, 5-dicloro-bencil-4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin-1-carboxamida

"A93" Éster 2-trifluormetoxi-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A94" Éster 3, 4, 5-trimetoxi-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A95" Éster 3-trifluormetilsulfanil -bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A96" Éster furan-2-ilmetílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A97" 6-{3-[4- (2-Fenil-etilsulfonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3Hbenzoxazol-2-ona

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A98" 6-{3-[4- ( (E) -2-Fenil-etensulfonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3Hbenzoxazol-2-ona

"A99" 6-{3-[4- ( (E) -2-Metil-3-fenil-acriloil) -piperazin-1-il]-propionil}3H-benzoxazol-2-ona

"A100" 6- (3-{4-[ (E) - (3-Fenil-acriloil) ]-piperazin-1-il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

"A101" N-Metil-2-{4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6- il) -propil]-piperazin-1-il}-N-fenil-acetamida

"A102" Éster 3, 5-bis-trifluormetil-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A103" Éster 3-cloro-5-trifluormetil--bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A104" Éster 3, 5-dimetoxi-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A105" Éster 3, 5-dimetil-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A106" Éster 3, 5-dibrom-2-trifluormetoxi-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6il) -propil]-piperazin-1-carboxílico

"A107" Éster 3-fluoro-5-trifluormetil-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A108" Éster 3-cloro-5-fluoro-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A109" Éster 3-trifluormetil-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A110" Éster 3, 5-difluoro-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A111" Éster 2-fluoro-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A112" Éster 3- (morfolin-4-sulfonil) - bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A113" Éster 4-ciano-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A114" Éster 4-cloro-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-3-prop-2-ynil-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A115" 6-{3-[4- (5-Cloro-indan-2-carbonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

"A116" 6-{3-[4- (4-Cloro-fenilmetansulfonil) -piperazin-1-il]-propionil}3H-benzoxazol-2-ona

"A117" 4- (2-oxo-5-{4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6- il) -propil]-piperazin-1-ilmetil}-oxazolidin3-il) -benzonitrilo

"A118" 6- (3-{4-[2-Aminometil-3- (4-cloro-fenil) -propionil]-piperazin-1- il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A119" Éster 4- (2-dimetilamino-etoxi) -bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) propil]-piperazin-1-carboxílico

"A120" Éster 2, 4, 6-trimetil-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]piperazin-1-carboxílico

"A121" 6-{3-[4- (4-Cloro-benzolsulfonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

"A122" 6- (3-{4-[ (E) -2- (4-Cloro-fenil) -etensulfonil]-piperazin-1-il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

"A123" Éster bencílico de ácido 1-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-4-fenil-piperidin-4carboxílico

"A124" Éster 3-ciano-bencílico de ácido 4-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperazin1-carboxílico

"A125" 6- (3-{4-[2- (3, 5-Difluoro-fenil) -acetil]-piperazin-1-il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"A126" 6-{3-[4- (5-Metil-1H-indol-2-carbonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3Hbenzoxazol-2-ona

"A127" 6-{3-[4- (5-Cloro-1 H-indol-2-carbonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

"A128" 6-{3-[4- (6-Cloro-chroman-3-carbonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3Hbenzoxazol-2-ona

"A129" 6-{3-[4- (4’-Metil-bifenil-2-carbonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3H- benzoxazol-2-ona

"A130" 6- (3-{4-[3- (4-Cloro-fenoxi) -propionil]-piperazin-1-il}-propionil) .

3. benzoxazol-2-ona

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"B1" 6- (3-{4-[3- (3, 4-Dicloro-fenil) -propionil]-piperazin-1il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

"B2" 6- (3-{4-[3- (3-Trifluorometil-fenil) -propionil]-piperazin-1il}-propionil) -3H-benzoxazol-2-ona

Compuesto No. Nombre y/o estructura

"B3" 6-{3-[4- ( (S) -2-Hidroxi-3-fenil-propionil) -piperazin-1il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

"B4" 6-{3-[4- (2-Fenil-ciclopropanecarbonil) -piperazin-1-il]-propionil}-3H-benzoxazol-2-ona

"B5" 1-[3-oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzooxazol-6-il) -propil]-piperidin-4-carboxílico [2- (4-dimetilaminofenil) -etil]-amida

"B6" 1-[3-Oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperidin-4-carboxílico [2-dimetilamino-2 (4-etil-fenil) -etil]-amida

"B7" 1-[3-Oxo-3- (2-oxo-2, 3-dihidro-benzoxazol-6-il) -propil]-piperidin-4-carboxílico [2- (4-piperidin-1-ilfenil) -propil]-amida

"B8" 6- (3-{4-

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