Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurólógicos.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de**Fórmula**

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurólógicos La Enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo devastador. Sus formas esporádicas afectan la población mayor (incremento agudo en la incidencia a > 75 años de edad) , adicionalmente, existen varias formas familiares con un ataque de la enfermedad en la cuarta o quinta década de la vida. Patológicamente, este se caracteriza por la presencia de placas extracelulares seniles, y enmarañamientos neurofibrilares intracelulares en el cerebro del paciente. El constituyente central de las placas seniles son pequeños péptidos amiloides de 4 kDa. Ellos se generan por el procesamiento proteolítico de una gran proteína trans-membrana, la proteína precursora amiloide (APP) . La disociación del APP mediante la beta-secretasa (BACE-1) libera el fragmento de APP-beta soluble, mientras que el terminal C con una longitud de 99 aminoácidos permanece anclado a la membrana. Este fragmento del terminal C es posteriormente procesado proteolíticamente por la gama-secretasa (una membrana del complejo multienzima) para generar péptidos amiloides de varia longitud, predominantemente 40 y 42 aminoácidos de largo, (Hardy J. Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580) : 353-356.

Si, bajo las condiciones patológicas, la generación de estos péptidos ocurre a una tasa creciente, o si su remoción del cerebro se afecta, las concentraciones crecientes de péptido amiloide en el cerebro conducen a la formación de oligómeros, fibrilas y eventualmente placas (Farris W, et al (2007) Am. J. Pathol; 171 (1) . 241-251) . Se ha mostrado, que la deposición de péptidos amiloides y placas en el cerebro es el primer evento medible en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer, y que es la que dispara la pérdida de sinapsis, contactos sinápticos, y neuronas (Grimmer

T. et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12) : 1902- 1909) . La atrofia del cerebro causada por la pérdida masiva de neuronas es seguida por daños en la cognición, memoria, orientación y capacidad de efectuar tareas de la vida diaria, es decir, demencia clínicamente manifiesta. (Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10) : 754- 760) .

El BACE-1, también conocido como Asp2 o Memapsina 2, es una proteasa aspártica de trans-membrana altamente expresada en las neuronas. Esta se co-localiza con su sustrato APP en los compartimentos de Golgi y endocítico (Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin. Cell Dev. Biol; 20 (2) : 175- 182) . Los estudios “Knock – out” en ratones han demostrado la ausencia de formación de péptido amiloide, mientras que los animales son saludables y fértiles (Ohno M. et al (2007) Neurobiol. Dis.; 26 (1) : 134- 145) . La ablación genética del BACE- 1 en ratones que sobre expresan APP ha demostrado ausencia de formación de placa, y el reversamiento de los déficit cognitivos (Ohno M et al (2004) Neuron; 27- 33) . Los niveles de BACE-1 son elevados en los cerebros de pacientes esporádicos con enfermedad de Alzheimer (Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1) : 8- 12) .

Tomados juntos, estos hallazgos sugieren que la inhibición del BACE-1 puede ser una estrategia terapéutica favorable para la enfermedad de Alzheimer.

Los documentos WO 2008/133273 y WO 2007/049532 describen inhibidores BACE.

La presente invención se relaciona con derivados de oxazina novedosos que tienen actividad inhibitoria BACE, con su preparación, y su uso médico en medicamentos que los comprenden.

La relación se relaciona con un compuesto de fórmula En el cual X, E1 , E2, R1, R2, R3, R4, R5, y R6, son como se definió para suministrar un compuesto seleccionado de:

[3- (5-amino-3-difluorometil- 3, 6- dihidro – 2H- [1, 4] ozaxin- 3- il) -4 fluoro- fenil] –amida de ácido 5-ciano-piridina-2carboxílico;

[3- (5-amino-3-difluorometil- 3, 6- dihidro – 2H- [1, 4] ozaxin- 3- il) -4 fluoro- fenil] –amida de ácido 5-ciano-3-metilpiridina-2-carboxílico;

2º

[3- (5-amino-3, 6-dimetil- 6- trifluorometil –3, 6- dihidro - 2H- [1, 4] ozaxin- 3- il) -4- fluoro- fenil] –amida de ácido 5-ciano3-metil-piridina-2-carboxílico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. En un primer aspecto, se suministra por lo tanto un compuesto seleccionado del grupo que consiste de:

y sales farmacéuticamente aceptables de los medios.

En una realización, se suministra un compuesto, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tiene la 10 siguiente fórmula En otra realización, se suministra un compuesto, a una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tiene la siguiente fórmula En otra realización, se suministra un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, que tiene la siguiente fórmula

En otro aspecto, se suministra una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo y un portador o diluyente farmacéutico.

Por cuenta de uno o más de un átomo de carbón asimétrico, que puede estar presente en un compuesto de la fórmula I, un compuesto correspondiente de la fórmula I puede existir en forma pura ópticamente activa o en la forma de una mezcla de isómeros ópticos, por ejemplo, en la forma de una mezcla racémica. Todos los tales isómeros ópticos y todas las tales mezclas que incluyen mezclas racémicas, son parte de la presente invención.

Como se utilizan aquí, los términos “isómeros” se refieren a diferentes compuestos que tienen la misma fórmula molecular pero difieren en la disposición y configuración de los átomos. También como se utiliza aquí, el término “un isómero óptico” o “un estereoisómero” se refiere a cualquiera de las varias configuraciones estereoisoméricas que pueden existir para un compuesto dado de la presente invención que incluye isómeros geométricos. Se entiende que se puede unir un sustituyente al centro quiral del átomo de carbono. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereomeros o racematos del compuesto. “Enantiómeros” son un par de esteroisómeros que son imágenes de espejo no superponibles uno del otro. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla “racémica”. El término se utiliza para designar una mezcla racémica donde sea adecuada. “Diastereoisómeros” son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes espejo uno del otro. La estereoquímica absoluta se especifica de acuerdo al sistema Cahan- Ingold- Prelog R-S. Cuando un compuesto es un enantiómero puro, la estereoquímica en cada carbón quiral se puede especificar bien sea por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta se conoce se puede designar (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro o levorrotatoria) la que ellos rotan la luz polarizada en el plano a una longitud de onda de la línea de sodio D. Ciertos de los compuestos descritos aquí contienen uno o más centros asimétricos o ejes y pueden así dar origen a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisomericas que se pueden definir, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) - o (S) -. La presente invención pretende incluir todos los tales posibles isómeros, incluyendo las mezclas racémicas, las formas ópticamente puras y las mezclas intermedias. Los isómeros ópticamente activos (R) - y (S) - se pueden preparar utilizando sintones quirales o reactivos quirales, o se pueden resolver utilizando técnicas convencionales. Si el compuesto contiene un doble enlace, el sustituyente puede estar en la configuración E o Z. Si el compuesto contiene un cicloalquilo di sustituido, el sustituyente ciclo alquilo puede tener una configuración cis o trans.

Un compuesto de fórmula I puede existir en una forma tautomérica. Todos los tales tautómeros son parte de la presente invención.

En aún una realización adicional, la invención se relaciona con [3- ( (3R, 6R) -5- amino-3, 6- dimetil- 6- trifluorometil – 3, 6- dihidro - 2H- [1, 4] ozaxin- 3- il) -4- fluoro- fenil] –amida de ácido 5-ciano-3- metil- piridina-2- carboxílico en forma libre. En aún una realización adicional, la invención se relaciona con [3- ( (3R, 6R) - 5-amino-3, 6-dimetil- 6trifluorometil –3, 6- dihidro -2H- [1, 4] ozaxin- 3- il) -4- fluoro- fenil] –amida de ácido 5-ciano-3-metil-piridina-2carboxílico en una forma de sal farmacéuticamente aceptable. En aún una realización adicional, la invención se relaciona con [3- ( (3R, 6R) - 5-amino-3, 6-dimetil- 6- trifluorometil –3, 6- dihidro - 2H- [1, 4] ozaxin- 3- il) -4- fluorofenil] – amida de ácido 5- ciano-3-... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente fórmula 3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente fórmula 4. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la siguiente fórmula

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en forma libre.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en forma de sal farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4 en la forma de sal de clorhidrato.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como ingrediente activo y un portador o diluyente farmacéutico.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 2 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer.