Derivados de la quinoxalinadiona.

Compuesto seleccionado del grupo

éster del ácido 2, 3-dioxo- 1,

2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin-5-il acético,

5-hidroxi- 4-metil- 1, 4-dihidroquinoxalin- 2, 3-diona,

5-hidroxi- 1, 4-dimetil- 1, 4-dihidroquinoxalin- 2, 3-diona,

1, 4-dimetil- 5-metoxi- 1, 4-dihidroquinoxalin- 2, 3-diona,

ácido 2, 2-dimetil-propiónico 2, 3-dioxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin- 5-il éster,

8-metoxi- 1-metil- 1, 4-dihidroquinoxalin- 2, 3-diona,

4, 6- dihidro- 1H- pirido [3, 4- b] pirazin- 2, 3, 5-triona,

8-hidroxi- 1, 4-dihidro-pirido [2, 3- b] pirazin- 2, 3-diona,

5- metoxi- 1- metil- 1, 4- dihidroquinoxalin- 2, 3- diona,

5- hidroxi- 1- metil- 1, 4- dihidroquinoxalin- 2, 3- diona,

5- (2- hidroxi- etoxi)- 1, 4- dihidro- quinoxalin- 2, 3- diona,

y sales y estereoisómeros de los mismos utilizables farmacéuticamente, incluyendo mezclas de los mismos en todaslas proporciones.

Derivados de la quinoxalinadiona Área técnica. La presente invención hace referencia a derivados únicos de quinoxalinadiona que son activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) según la reivindicación 1 y cubierta por la fórmula (I) .

La invención también hace referencia a la preparación y al uso de estas quinoxalinadionas en el tratamiento de trastornos tales como la diabetes, síndrome metabólico, obesidad, cáncer, inflamación.

Antecedentes de la invención La presente invención tiene el objeto de buscar compuestos novedosos que tengan propiedades valiosas, en particular aquellas que se puedan utilizar para la preparación de medicamentos. La presente invención hace referencia a compuestos que son útiles en el tratamiento y/o prevención de enfermedades, tal como diabetes, síndrome metabólico, obesidad, cáncer, inflamación. También se proporcionan métodos para el tratamiento de enfermedades y trastornos que pueden tratarse mediante la activación de AMPK, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.

La presente invención, por lo tanto, hace referencia a compuestos según la invención utilizados como medicamentos y/o ingredientes activos de medicamentos en el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades, y al uso de compuestos de acuerdo con la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de dichas enfermedades, y también con un proceso para el tratamiento de dichas enfermedades que comprende la administración de uno o más compuestos de acuerdo con la invención a un paciente que se encuentre en necesidad de dicha administración.

De manera sorprendente, se ha observado que los derivados de tienopiridona activan la AMPK; por lo tanto, estos compuestos son especialmente adecuados para la prevención y el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico, la obesidad, cáncer, inflamación. Se ha observado que los compuestos según la invención y las sales de los mismos tienen propiedades farmacológicas muy valiosas a la vez que se tolera bien. En particular, muestran efectos de activación de AMPK.

El anfitrión o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo una especie primate, particularmente humanos; roedores, incluyendo ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, donde estos proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en humanos.

La AMPK está bien establecida como un sensor y un regulador de la homeostasis energética celular (Hardie D.G. and Hawley S.A; "AMP- activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" Bioassays, 23, 1112, (2001) , Kemp B.E. et al. "AMP- activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003) ) . La activación alostérica de esta quinasa debido a la elevación de los niveles de AMP tiene lugar en estados de disminución de energía celular. La fosforilación de serina/treonina resultante de enzimas diana conduce a una adaptación del metabolismo celular a un estado de baja energía. El efecto neto de los cambios inducidos por la activación de AMPK es la inhibición de los procesos de consumo de ATP y la activación de las vías de generación de ATP, y por lo tanto la regeneración de las reservas de ATP. Ejemplos de sustratos de AMPK incluyen acetil- CoA carboxilasa (ACC) y HMG- CoA- reductasa (Carling D. et al., "A commun bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulator y enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987) ) . La fosforilación y por lo tanto la inhibición de ACC conduce a una disminución en la síntesis de ácidos grasos (que consumen ATP) y al mismo tiempo a un aumento en la oxidación de ácidos grasos (que generan ATP) . La fosforilación y la inhibición de HMG- CoA- reductasa resultante conducen a una disminución en la síntesis del colesterol. Otros sustratos de

AMPK incluyen lipasa sensible a hormonas (Garton A. J. et al. “phosphor y lation of bovine hormone- sensitive lipase by AMP- activated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989) ) , glicerol- 3fosfato aciltransferasa (Muoio D. M. et al. "AMP- activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that snglycerol-3- phosphate acyltranferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999) ) , malonil- CoA decarboxilasa (Sarah A. K. et al., "activation of malonyl- CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator- Dribofuranoside", J. Biol. Chem., 275, 05- aminoimidazol- 4- caboxamida- 1- 24279, (2000) ) . La AMPK está también implicada en la regulación del metabolismo del hígado. La producción elevada de glucosa por parte del hígado es una causa importante para la hiperglucemia en ayunas en la diabetes de tipo 2 (Saltiel et al., "new perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes, cell 10, 517- 529 (2001) ) . La gluconeogénesis en el hígado es regulada mediante múltiples enzimas tales como la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa- 6- fosfatasa- (G6Pasa) . La activación de AMPK suprime la transcripción de estos genes en células de hepatoma (Lochhead et al, "5- aminoimidazole- 4- carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose- 6- phosphatase, Diabetes, 49, 896- 903 (2000) ) .

La activación de AMPK también disminuye la gluconeogénesis que actúa sobre algunos otros genes de expresión. Estos efectos pueden ser debidos a su habilidad para disminuir factores de transcripción clave tales como SREBP1c (Zhou G. et al., " Role of AMP- activated protein kinase in mechanism of metformin action" J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001) ) ChREBP (Kawaguchi T. et al., "mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP- activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 incluido en 0 (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor- 4h (2001) ) or HNF- 4 type 1 maturityonset diabetes of the young is a novel target of AMP- activated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001) ) o mediante fosforilación directa de coactivadores transcripcionales tales como p300 (Yang W; et al., "Regulation of transcription by AMP- activated protein kinase; Phosphor y lation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors"

J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001) ) y TORC2.

La AMPK se considera un candidato atractivo para la captación de glucosa del músculo esquelético inducida por contracción, debido a que se activa en paralelo con la elevación de la AMP y una reducción de las reservas energéticas de fosfocreatina (Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl- CoA carboxylase and increases AMP- activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262- E66 (1997) ) . Además, la activación de AMPK inducida por AICAR aumenta la captación de glucosa (Merrill et al. "AICA Riboside increases AMP- activated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107- E1112 (1997) ) , de forma concomitante con la fusión de la proteína transportadora de glucosa tipo 4 (GLUT-4, por sus siglas en inglés) con la membrana de plasma (Kurth- Kraczek "5’- AMP- activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle, Diabetes, 48, 2h1667- 1671 (1999) ) . La sobreexpresión de una subunidad sin actividad quinasa en el músculo esquelético suprime AICAR, pero perjudica parcialmente la captación de glucosa estimulada por contracción (Mu J. et al. "A role for AMP- activated protein kinase in contraction and hypoxia- regulated glucose transport in skeletal muscle”, Mol. Cell. 7, 1085- 1094 (2001) ) . Estos descubrimientos sugieren que las vías adicionales intervienen como mediadoras en la captación de glucosa inducida por contracción, mientras que resulta evidente que la AMPK interviene como mediadora en los efectos de AICAR en la captación de glucosa.

A pesar del extenso estudio sobre la captación de los estímulos que activan la AMPK, se carece de la investigación sobre el (los) sustrato (s) aguas abajo de la captación de glucosa mediada por AMPK. Informes más recientes han revelado que el sustrato Akt de 160kDa (AS160) es un sustrato aguas abajo importante de Akt que se encuentra implicado en la captación de glucosa estimulada por insulina. Además de la insulina, la contracción y la activación de AMPK mediante AICAR está... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado del grupo éster del ácido 2, 3-dioxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin- 5-il acético, 5-hidroxi- 4-metil- 1, 4-dihidroquinoxalin- 2, 3-diona,

5. hidroxi- 1, 4-dimetil- 1, 4-dihidroquinoxalin- 2, 3-diona,

1, 4-dimetil- 5-metoxi- 1, 4-dihidroquinoxalin- 2, 3-diona,

ácido 2, 2-dimetil-propiónico 2, 3-dioxo- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinoxalin- 5-il éster,

8. metoxi- 1-metil- 1, 4-dihidroquinoxalin- 2, 3-diona,

4, 6- dihidro- 1H- pirido [3, 4- b] pirazin- 2, 3, 5-triona, 10 8-hidroxi- 1, 4-dihidro-pirido [2, 3- b] pirazin- 2, 3-diona,

5. metoxi- 1- metil- 1, 4- dihidroquinoxalin- 2, 3- diona,

5. hidroxi- 1- metil- 1, 4- dihidroquinoxalin- 2, 3- diona,

5. (2- hidroxi- etoxi) - 1, 4- dihidro- quinoxalin- 2, 3- diona,

y sales y estereoisómeros de los mismos utilizables farmacéuticamente, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

2. Medicamentos que comprenden al menos un compuesto según la reivindicación 1, y/o sales y estereoisómeros de los mismos farmacéuticamente utilizables, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y de manera opcional excipientes y/o adyuvantes.

3. Uso de compuestos según la reivindicación 1, y sales y estereoisómeros de los mismos utilizables

farmacéuticamente, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico, diabetes, obesidad, cáncer, inflamación, enfermedades cardiovasculares.

4. Uso de compuestos según la reivindicación 1 y derivados, sales, solvatos y estereoisómeros de los mismos utilizables farmacéuticamente, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, para la preparación de 25 un medicamento para el tratamiento del síndrome metabólico, diabetes, obesidad.