Derivados de la 3-cianopiridona 1,4-disustituidos y su uso como moduladores positivos del receptor mGluR2.

Un compuesto de formula **Fórmula**

incluidas todas sus formas estereoquímicamente isoméricas,

donde

R1 es alquilo C4-6, o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7;

R2 es hidrógeno o halo;

A es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entrehalo o alquilo C1-4;

n es un número entero con un valor de 1 o 2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos;

siempre que, cuando R2 sea 2-fluoro, entonces A no sea 3-piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cadasustituyente seleccionado independientemente entre halo o alquilo C1-4, y

siempre que el compuesto no sea **Fórmula**

Derivados de la 3-cianopiridona 1, 4-disustituidos y su uso como moduladores positivos del receptor mGluR2

Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados novedosos de la piridin-2-ona que actúan como moduladores alostéricos positivos del receptor metabotrópico del glutamato de subtipo 2 (“mGluR2”) y que son útiles para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato y enfermedades en las cuales participa el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y dichas composiciones, y al uso de dichos compuestos para la prevención o el tratamiento de enfermedades y trastornos neurológicos y psiquiátricos en los cuales participa mGluR2.

Antecedentes de la invención El glutamato es el principal aminoácido neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato desempeña un papel fundamental en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria, pero también en la percepción sensorial, el desarrollo de la plasticidad sináptica, el control motor, la respiración y la regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato es el elemento central de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que existe un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.

El glutamato regula la neurotransmisión sináptica mediante la activación de los canales receptores ionotrópicos del glutamato (iGluRs) y los receptores de NMDA, AMPA y kainato, los cuales son responsables de la transmisión excitadora rápida.

Además, el glutamato activa los receptores metabotrópicos del glutamato (mGluRs) , los cuales desempeñan un papel más modulador que contribuye al ajuste preciso de la eficacia sináptica.

El glutamato activa los mGluR uniéndose al dominio extracelular grande amino-terminal del receptor, denominado en la presente sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que provoca la activación de la proteína G y las vías de señalización intracelular.

El subtipo mGluR2 está acoplado negativamente con la adenilato-ciclasa mediante la activación de la proteína Gai y su activación provoca la inhibición de la liberación del glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) , los receptores mGluR2 son abundantes, principalmente en el córtex, las regiones talámicas, el bulbo olfativo accesorio, el hipocampo, las amígdalas, el caudado-putamen y el núcleo accumbens.

Se ha demostrado en ensayos clínicos que la activación del mGluR2 es eficaz para tratar trastornos de ansiedad. Además, se ha demostrado que la activación del mGluR2 es eficaz en varios modelos animales y, por lo tanto, representa una posible estrategia terapéutica nueva para el tratamiento de la esquizofrenia, la epilepsia, la adicción/dependencia de los fármacos, la enfermedad de Parkinson, el dolor, los trastornos del sueño y la enfermedad de Huntington.

Hasta la fecha, la mayoría de los tratamientos farmacológicos disponibles que actúan sobre los mGluR son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia, ya que son análogos estructurales del glutamato.

Una nueva vía para desarrollar compuestos selectivos que actúen sobre los mGluR consiste en identificar compuestos que actúen a través de mecanismos alostéricos, modulando el receptor mediante la unión a un sitio que no sea el sitio de unión ortostérico altamente conservado.

Recientemente, los moduladores alostéricos positivos de los mGluR se han convertido en nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Varios compuestos han sido descritos como moduladores alostéricos positivos del mGluR2.

Los documentos WO2004/092135 (NPS y Astra Zeneca) , WO2004/018386, WO2006/014918 y WO2006/015158 (Merck) , WO2001/56990 (Eli Lilly) y WO2006/030032 (Addex y Janssen Pharmaceutica) describen, respectivamente, derivados de la fenilsulfonamida, acetofenona, indanona, piridilmetilsulfonamida y piridinona que actúan como moduladores alostéricos positivos del mGluR2. Ninguno de los compuestos descritos específicamente está estructuralmente relacionado con los compuestos de la invención.

El documento WO2007/104783 describe derivados de la 3-cianopiridona 1, 4-disustituidos que actúan como moduladores alostéricos positivos de los receptores metabotrópicos de subtipo 2 (“mGluR2”) .

Se ha demostrado que dichos compuestos no activan el receptor por sí mismos. Más bien, permiten que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato que por sí misma induciría una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado inequívocamente que la unión de los moduladores alostéricos positivos del mGluR2 no se produce en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado en la región transmembrana siete del receptor.

Los datos en animales sugieren que los moduladores alostéricos positivos del mGluR2 provocan efectos en modelos de ansiedad y psicosis similares a los obtenidos con los agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos del mGluR2 son activos en el sobresalto potenciado por el miedo y en la hipertermia inducida por estrés en modelos de ansiedad. Además, se ha demostrado que dichos compuestos son activos en la inversión de la hiperlocomoción inducida por cetaminas y anfetaminas, y en la inversión del trastorno inducido por anfetaminas de la inhibición por prepulso del efecto de sobresalto acústico en modelos de esquizofrenia (J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283) .

Recientes estudios en animales han revelado además que el modulador alostérico positivo selectivo del receptor metabotrópico del glutamato de subtipo 2 bifenilindanona (BINA) bloquea un modelo de fármaco alucinógeno de psicosis, lo cual está a favor de la estrategia de emplear los receptores del mGluR2 como dianas para tratar la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 447-484) .

Los moduladores alostéricos positivos permiten potenciar la respuesta al glutamato, pero también se ha demostrado que potencian la respuesta a los agonistas ortostéricos del mGluR2, tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos aportan pruebas evidentes de que se podría desarrollar todavía otra estrategia terapéutica nueva para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas anteriormente que implican el mGluR2, la cual emplearía una combinación de un modulador alostérico positivo del mGluR2 junto con un agonista ortostérico del mGluR2.

Los compuestos de la presente se caracterizan por un resto central de piridin-2-ona sustituido en la posición 3 con ciano y en la posición 4 con fenilo opcionalmente sustituido, el cual está a su vez sustituido en la posición 4 con piridiniloxi sustituido. Los compuestos de la presente son potentes moduladores alostéricos positivos del mGluR2 y exhiben un perfil mejorado de seguridad cardiovascular.

Descripción de la invención La invención se refiere a compuestos que presentan actividad moduladora del receptor metabotrópico del glutamato 2. La presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la fórmula (I)

incluidas todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es alquilo C4-6, o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7; R2 es hidrógeno o halo; A es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo

o alquilo C1-4; n es un número entero con un valor de 1 o 2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos; siempre que, cuando R2 sea 2-fluoro, entonces A no sea 3-piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo o alquilo C1-4, y siempre que el compuesto no sea

La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de este para la producción de un medicamento para tratar o prevenir, en particular para tratar, una afección en un mamífero, 5 incluido un ser humano, el tratamiento o la prevención de la cual se ve afectada o facilitada por el efecto neuromodulador de un modulador alostérico del mGluR2, en particular un modulador alostérico positivo.

Una realización de la presente invención consiste en los compuestos de fórmula (I) donde R1 es alquilo C4-6, en particular alquilo C4-5, tal como, por ejemplo, 1-butilo, 2-metil-1-propilo, 3-metil-1-butilo;... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de formula

5

incluidas todas sus formas estereoquímicamente isoméricas, donde R1 es alquilo C4-6, o alquilo C1-3 sustituido con cicloalquilo C3-7;

R2 es hidrógeno o halo; A es piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo o alquilo C1-4; n es un número entero con un valor de 1 o 2;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos;

siempre que, cuando R2 sea 2-fluoro, entonces A no sea 3-piridinilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada sustituyente seleccionado independientemente entre halo o alquilo C1-4, y

siempre que el compuesto no sea 20

2. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, donde R1 es 1-butilo o 3-metil-1-butilo,

ciclopropilmetilo o 2- (ciclopropil) -1-etilo. 25

3. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R2 es hidrógeno o fluoro.

4. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 o 2, donde n es 1 o r y R2 es halo. 30

5. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el anillo de piridinilo representado por A está sustituido con un sustituyente seleccionado entre halo o metilo; o donde el anillo de piridinilo representado por A está sustituido con dos sustituyentes, cada uno de los cuales se

selecciona entre halo o metilo.

6. Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona entre

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos.

7. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para emplear como una medicina.

8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. 10

9. El uso de un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 8 para la producción de un medicamento para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo constituido por trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación,

trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.

10. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica según se reivindica en la reivindicación 8 para emplear en el tratamiento o la prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo constituido por trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad seleccionado del grupo constituido por agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD, por sus siglas en inglés) , trastorno obsesivo-compulsivo (OCD, por sus siglas en inglés) , trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (PTSD, por sus siglas en inglés) , fobia social y otras fobias; o donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo constituido por esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias;

donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado del grupo constituido 35 por trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo y trastorno esquizoide y esquizotípico; o donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo constituido por abuso del alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol, delirio por abstinencia del alcohol, trastorno psicótico inducido por el alcohol, dependencia de las anfetaminas, abstinencia de las anfetaminas,

dependencia de la cocaína, abstinencia de la cocaína, dependencia de la nicotina, abstinencia de la nicotina, dependencia de los opioides y abstinencia de los opioides; o donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo constituido por anorexia nerviosa y bulimia nerviosa; o

donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo constituido por trastornos bipolares (I y II) , trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias; o 50 donde el trastorno del sistema nervioso central es migraña; o

donde el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo constituido por epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado de pequeño mal epiléptico, estado de gran mal epiléptico, epilepsia parcial con o sin alteraciones de conciencia, espasmos infantiles,

epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia; o donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la infancia, p. ej., el trastorno por déficit de atención e hiperactividad; o 60 donde el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo constituido por delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a la enfermedad del VIH, demencia 237 debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, demencia persistente inducida por sustancias y deficiencia cognitiva leve.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del 5 grupo constituido por ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión y epilepsia.

13. Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 combinado con un agonista ortostérico del mGluR2 para emplear en el tratamiento o la prevención de una afección, según se menciona en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en un mamífero, incluido un ser humano.

14. Un proceso para preparar un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, caracterizado por que se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II) , donde Y representa un grupo adecuado para un acoplamiento mediado por Pd con ácidos borónicos o ésteres borónicos, con un intermedio de fórmula (III) , donde R3 y R4 representan hidrógeno o alquilo C1-4, o donde R3 y R4 se pueden considerar conjuntamente para formar el radical

bivalente de fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- o -C (CH3) 2C (CH3) 2-, en un disolvente adecuado inerte a la reacción, en presencia de una base adecuada y un catalizador adecuado, en condiciones térmicas donde R1, R2, A y n son como se definen en la reivindicación 1;

o además, si se desea, los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo transformaciones conocidas en la materia; o además, si se desea, los compuestos de fórmula (I) se convierten en una sal de adición de ácido no tóxica terapéuticamente activa mediante el tratamiento con un ácido o, a la inversa, la forma salina de adición de ácido se convierte en la base libre mediante el tratamiento con base; o, si se desea, se preparan sus formas estereoquímicamente isoméricas.