Derivados de hidroxiquinolina.

Compuestos de la fórmula I **Fórmula**

donde

R1, R1', R2 significan respectivamente,

independientemente entre sí, H, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2,NHA, NAA', A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA', CONH2, CONHA, CONAA', NACOA', NASO2A', COOH, COOA o CN,R3 significa A, Ar, Het, NR4R5 o CHR4R5,

En cuyo caso al menos uno de los residuos

R4 o R5 significa (CH2)nAr o (CH2)nHet,

R4, R5 significa respectivamente, independientemente entre sí, H, A, (CH2)nAr o (CH2)nHet,

X está ausente p significa CH2, NR6 o O,

Y está ausente o significa alquileno con 1-3 átomos de C,

R6 significa H o A,

A, A' significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo con 1-10 átomos de C, no ramificado oramificado, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, cicloalquilo con 3-8 átomos de C ocicloalquilalquileno con 4-10 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br o I.

Derivados de hidroxiquinolina La presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I

donde R1, R1’, R2 significan respectivamente, independientemente entre sí, H, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2, NHA, NAA’, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONH2, CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA o CN,

R3 significa A, Ar, Het, NR4R5 o CHR4R5,

en cuyo caso al menos uno de los residuos R4 o R5 significa (CH2) nAr o (CH2) nHet,

R4, R5 significan respectivamente, independientemente entre sí, H, A, (CH2) nAr o (CH2) nHet,

X está ausente o significa CH2, NR6 u O,

Y está ausente o significa alquileno con 1-3 átomos de C,

R6 significa H o A,

A, A’ significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo con 1-10 átomos de C, ramificado o no ramificado, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, cicloalquilo con 3-8 átomos de C o cicloalquilalquileno con 4-10 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br o I,

Ar significa un carbociclo no sustituido o mono-, bi- o trisustituido con OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2, NHA, NAA’, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONH2, CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA, COA, CHO o CN, saturado, insaturado o aromático, con 5-14 átomos de C,

Het significa un heterociclo, mono-, bi- o tricíclico, saturado, insaturado o aromático, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, el cual puede estar sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido con OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2, NHA, NAA’, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONH2, CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA, CHO, COA, CN, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

n significa 0, 1 o 2,

así como sus derivados, solvatos, sales tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, en cuyo caso se exceptúan los siguientes compuestos N- (8-Hidroxi-7-quinolil) -benzamida, N- (8-hidroxi-7-quinolil) -octanamida, 2- (acetilamino) -N- (8-hidroxi-7-quinolil) acetamida, N- (8-hidroxi-7-quinolil) -N’-fenil-urea, N- (8-hidroxi-7-quinolil) -N’-octil-urea, N- (8-hidroxi-7-quinolil) -N’ (fenilmetil) -urea, N- (8-hidroxi-7-quinolil) -acetamida, N- (5-cloro-8-hidroxi-7-quinolil) -2-metil-propanamida, 4-[[[ (5-cloro8-hidroxi-7-quinolil) amino]carbonil]amino]-N, N-dioctil-benzolsulfonamida, ácido 7-acetamido-8-hidroxi-5-quinolincarboxílico, 7-acetamido-5-metil-8-quinolinol.

El objeto fundamental de la invención es encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para producir medicamentos.

Se encontró que los compuestos de la fórmula I y sus sales y/o solvatos poseen propiedades farmacológicas valiosos con una buena compatibilidad.

Principalmente muestran una acción inhibidora de la proliferación celular como antagonistas o agonistas. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse para combatir y/o tratar tumores, crecimiento tumoral y/o metástasis tumoral. La acción antiproliferativa puede ensayarse en un ensayo de proliferación HCT116.

Otros derivados de quinolina para combatir el cáncer son conocidos, por ejemplo, de la US 6, 030, 983, de US 5, 712, 289, de US 5, 646, 150 o WO 94/29308.

De conformidad con esto, los compuestos de la invención o una sal de los mismos aceptada en farmacia, se administran para el tratamiento de cáncer, incluidos carcinomas sólidos, como por ejemplo carcinomas (por ejemplo, de los pulmones, del páncreas, de la tiroides, de la vejiga o del colon) , enfermedades mieloides (por ejemplo, leucemia mieloide) o adenomas (por ejemplo, adenoma de colon velloso) . Entre los tumores se cuentan además leucemia monocítica, carcinoma de cerebro, urogenital, del sistema linfático, del estómago, , de la laringe y de los pulmones, entre éstos adenocarcinoma de pulmones y carcinoma de pulmones de células pequeñas, carcinoma de páncreas y/o de mama.

Los compuestos son útiles además en el tratamiento de la inmunodeficiencia inducida por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana tipo 1) .

Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran cáncer de cerebro, cáncer de pulmón, cáncer de epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer de páncreas, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorectal, cáncer de mama, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. Principalmente, el crecimiento celular canceroso es una enfermedad que representa un objeto de la presente invención. Por eso son objeto de la presente invención los compuestos de la invención en calidad de medicamentos y/o principios activos medicamentosos en el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades mencionadas y el uso de compuestos de la invención para preparar un fármaco para el tratamiento y/o prevención de las enfermedades mencionadas, como también un método para el tratamiento de las enfermedades mencionadas que comprende la administración de uno o varios compuestos de la invención a un paciente con necesidad de un tratamiento de este tipo.

Puede mostrarse que los compuestos de la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos de la invención se administran a un paciente con una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento tumoral, para disminuir la inflamación asociada con una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo al trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos, etc. Los presentes compuestos son útiles para propósitos profilácticos o terapéuticos. Tal como se usa en la presente, el término "tratamiento" se usa para referirse tanto a la prevención de enfermedades como también al tratamiento de las patologías preexistentes. La prevención de la proliferación se logra por medio de la administración de los compuestos según la invención antes del desarrollo de la enfermedad manifiesta, por ejemplo, para prevenir el crecimiento de los tumores, para prevenir el crecimiento de metástasis, para disminuir la restenosis asociada con la cirugía cardiovascular, etc. De modo alternativo, los compuestos se usan para tratar enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El hospedero, o paciente, puede ser de cualquier especie mamífera, por ejemplo, primates, particularmente humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; equinos, bovinos, caninos, felinos; etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, en cuyo caso proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad en seres humanos.

La susceptibilidad de una célula particular al tratamiento con los compuestos según la invención puede ser determinada por medio de pruebas in vitro. Normalmente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención en diversas concentraciones durante un tiempo suficiente para permitir que los ingredientes activos induzcan la muerte celular o inhiban la migración, habitualmente entre aproximadamente una hora y una semana. Para una prueba in vitro pueden usarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Luego se cuentan las células viables que quedaron después del tratamiento.

La dosis varía dependiendo del compuesto específico utilizado, del trastorno específico, del estado del paciente, etc. Normalmente, una dosis terapéutica es suficiente para reducir sustancialmente la población celular no deseable en el tejido diana, mientras se conserva la viabilidad del paciente. El tratamiento continúa generalmente hasta que se produzca una reducción sustancial, por ejemplo, de al menos aproximadamente 50 % de disminución de la carga celular, y puede continuar hasta que ya no se detecten esencialmente más células indeseables en el cuerpo.

Existen muchos trastornos asociados con una desregulación de la proliferación celular y la muerte celular (apoptosis) . Las dolencias de interés incluyen las siguientes dolencias pero no se limitan a las mismas. Los

compuestos según la invención son útiles en el tratamiento de una serie de distintas dolencias en las que se presenta proliferación y/o migración de las células de la musculatura lisa, y/o células inflamatorias a la capa íntima de un vaso, que resulta en un flujo sanguíneo restringido a través de ese vaso, por ejemplo, lesiones oclusivas neoíntimas. Entre los trastornos vasculares oclusivos de trasplante de interés se cuentan aterosclerosis, enfermedad vascular coronaria después de trasplante, estenosis de trasplante de vena, restenosis... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

donde R1, R1’, R2 significan respectivamente, independientemente entre sí, H, OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2, NHA, NAA’, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONH2, CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA o CN,

R3 significa A, Ar, Het, NR4R5 o CHR4R5,

En cuyo caso al menos uno de los residuos R4 o R5 significa (CH2) nAr o (CH2) nHet,

R4, R5 significa respectivamente, independientemente entre sí, H, A, (CH2) nAr o (CH2) nHet,

X está ausente p significa CH2, NR6 o O,

Y está ausente o significa alquileno con 1-3 átomos de C,

R6 significa H o A,

A, A’ significan respectivamente, independientemente entre sí, alquilo con 1-10 átomos de C, no ramificado o ramificado, donde 1-7 átomos de H pueden estar reemplazados por F, Cl y/o Br, cicloalquilo con 3-8 átomos de C o cicloalquilalquileno con 4-10 átomos de C,

Hal significa F, Cl, Br o I, Ar significa un carbociclo con 5-14 átomos de C, saturado, insaturado o aromático, no sustituido o mono-, bi- o

trisustituido con OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2, NHA, NAA’, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONH2, CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA, COA, CHO o CN, Het significa un heterociclo saturado, insaturado o aromático, mono-, bi- o tricíclico, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S,

el cual puede estar sin sustituir o mono-, bi- o trisustituido con OH, OA, SH, SA, SOA, SO2A, Hal, NO2, NH2, NHA, NAA’, A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NAA’, CONH2, CONHA, CONAA’, NACOA’, NASO2A’, COOH, COOA, CHO, COA, CN, =S, =NH, =NA y/o =O (oxígeno de carbonilo) ,

n significa 0, 1 o 2,

así como sus solvatos, sales, tautómeros y estereoisómeros de utilidad farmacéutica, incluidas sus mezclas en todas las proporciones en cuyo caso se excluyen los siguientes compuestos N- (8-Hidroxi-7-quinolil) -benzamida, N- (8-Hidroxi-7-quinolil) -octanamida, 2- (Acetilamino) -N- (8-hidroxi-7-quinolil) -acetamida, N- (8-Hidroxi-7-quinolil) -N’-fenil-urea,

N- (8-Hidroxi-7-quinolil) -N’-octil-urea, N- (8-Hidroxi-7-quinolil) -N’- (fenilmetil) -urea, N- (8-Hidroxi-7-quinolil) -acetamida, N- (5-Cloro-8-hidroxi-7-quinolil) -2-metil-propanamida, 4-[[