Derivados de cianuro de azol-metilideno y su uso como moduladores de proteína cinasas.

Derivados azólicos según la fórmula (I)

así como sus tautómeros,

sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros,diastereoisómeros y sus formas racémicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en losque

X es O, S o NR0;

A es un grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilosustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido o triazinilo sustituido o no sustituido, pudiendoestar cada grupo sustituido con 1, 2 o 3 restos R2 10 y/o fusionado con un grupo arilo o heteroarilo;

R0 es hidrógeno;

R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado o halógeno, o R1 es alquiloC1-C6 lineal o ramificado;

R2 es -NHR4, siendo R4 alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, amino, acilamino, diacilamino.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que presenta unsolo anillo o múltiples anillos fusionados;

"alquil-C1-C6-arilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que presentan un sustituyente arilo;

"heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o heteroaromático bicíclico o tricíclico con anillos fusionados;

"alquil-C1-C6-heteroarilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que presentan un sustituyente heteroarilo;

"alquenil-C2-C6-arilo" se refiere a grupos alquenilo C2-C6 que presentan un sustituyente arilo;

"alquenil-C2-C6-heteroarilo" se refiere a grupos alquenilo C2-C6 que presentan un sustituyente heteroarilo;

"alquinil-C2-C6-arilo" se refiere a grupos alquinilo C2-C6 que presentan un sustituyente arilo;

"alquinil-C2-C6-heteroarilo" se refiere a grupos alquinilo C2-C6 que presentan un sustituyente heteroarilo;

"cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que presenta un soloanillo o múltiples anillos fusionados;

"alquil-C1-C6-cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que presentan un sustituyente cicloalquilo;

"heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 en el que de 1 a 3 átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos elegidos del grupo formado por O, S, NR, definiéndose R como hidrógeno o alquiloC1-C6;

"alquil-C1-C6-heterocicloalquilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que presentan un sustituyente heterocicloalquilo.

Derivados de cianuro de azol-metilideno y su uso como moduladores de proteína cinasas Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de cianuro de azol-metilideno y a sus tautómeros, así como a composiciones farmacéuticas que contienen tales derivados azólicos. En particular, la presente invención se refiere a la modulación, especialmente a la inhibición, de la ruta de la proteína cinasa usando los derivados de cianuro de azol-metilideno de la presente invención. Las proteína cinasas preferidas son la cinasa c-Jun N-terminal (JNK, por sus siglas en inglés) y la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3, por sus siglas en inglés) . Los compuestos de la presente invención son especialmente útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, trastornos neuronales, enfermedades inflamatorias, enfermedades cardiovasculares, cáncer o trastornos metabólicos mediados por resistencia a la insulina o hiperglucemia, que comprende diabetes de tipo I y/o II, tolerancia inadecuada a la glucosa, resistencia a la insulina, obesidad, síndrome del ovario poliquístico (SOP) . La presente invención se refiere asimismo a métodos para la preparación de los nuevos derivados de cianuro de azol-metilideno.

Antecedentes de la invención En los últimos veinte años, la señalización celular se ha convertido en un importante tema de investigación en la biología y la medicina. Se están esclareciendo cada vez más las complejas rutas y los componentes proteicos de la transducción de señales. En los últimos 15 años se han identificado las proteína cinasas, como las proteína tirosina cinasas, como elementos clave de la regulación celular. Están implicadas en la fisiología y patología de los sistemas inmunitario, endocrino y nervioso y se piensa que son importantes en el desarrollo de muchos cánceres. Así, sirven de dianas farmacológicas para muchas enfermedades diferentes. Los miembros de la familia de las proteína cinasas incluyen, por ejemplo, la cinasa c-Jun N-terminal o la glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) .

La cinasa c-Jun N-terminal (JNK) es un miembro de la familia de las MAP cinasas que incluye las cinasas reguladas por señales extracelulares (ERK, por sus siglas en inglés) y las cinasas p38. Es una serina/treonina cinasa que fosforila c-Jun, un componente de la proteína activadora 1 (AP-1) de factores de transcripción. La AP-1 regula la transcripción de varios genes, que incluyen enzimas inflamatorias (COX-2) , metaloproteinasas de la matriz (MMP-3) , citocinas (TNF) , factores de crecimiento (VEGF) e inmunoglobulinas. En los seres humanos se han identificado tres isoformas de la JNK, JNK-1, -2 y -3, que parecen mediar acontecimientos de fosforilación críticos implicados en la regulación de la apoptosis y la respuesta inmunitaria.

En una publicación de Xie X y col. (Structure 6 (8) , pág. 983-991 (1998) ) se ha sugerido que la activación de las rutas de transducción de señales activadas por estrés son necesarias para la apoptosis neuronal inducida por la retirada de NGF en células PC-12 y neuronas simpáticas del ganglio cervical superior (GCS) de ratas. La inhibición de cinasas específicas, en concreto, de la MAP cinasa cinasa 3 (MKK3) y la MAP cinasa cinasa 4 (MKK4) o c-Jun (parte de la cascada de la MKK4) , puede ser suficiente para bloquear la apoptosis (véase también Kumagae Y y col. en Brain Res. 67 (1) , 10-17 (1999) y Yang DD y col. en Nature 389, pág. 865-870 (1997) ) .

Se ha publicado que la ruta de señalización de la JNK está implicada en la proliferación celular y podría desempeñar un papel importante en las enfermedades autoinmunes (Yang y col., Immunity 9, 575-585 (1998) , Sabapathy y col., Current Biology 3, 116-125 (1999) ) que están mediadas por la activación y proliferación de linfocitos T.

Uno de los primeros compuestos descubiertos que inhibe la ruta de la JNK es CEP-1347, de Cephalon, que ha resultado ser neuroprotector en una serie de modelos in vivo de enfermedades neurodegenerativas. En la bibliografía de patentes se han publicado varios compuestos que inhiben las JNK. Hoffman-La Roche ha reivindicado 4heteroaril, 4-arilindolinonas e indolinonas cíclicas (documentos WO 0035921, WO 0035909 y WO 0035906) . Vertex Pharmaceuticals ha descrito derivados de oxima como inhibidores de la JNK3 (documento WO 0064872) . Applied Research Systems ha descrito derivados de benzazol (documento EP 1110957) como inhibidores de la JNK.

La glucógeno sintasa cinasa 3 (GSK3) es una serina/treonina cinasa de la cual se han identificado dos isoformas, α y β (Woodgett y col. Trends Biochem. Sci., 16, pág. 177-81 (1991) ) . Ambas isoformas de la GSK3 son constitutivamente activas en las células en reposo. La GSK3 fue identificada originalmente como una cinasa que inhibe la glucógeno sintasa por fosforilación directa. La GSK3 se inactiva tras la activación por insulina, permitiendo de este modo la activación de la glucógeno sintasa y, posiblemente, de otros acontecimientos dependientes de insulina, tales como el transporte de glucosa. Posteriormente, se ha demostrado que la actividad GSK3 también es inactivada por otros factores de crecimiento que, como la insulina, señalizan a través de tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) . Ejemplos de tales moléculas de señalización incluyen el IGF-1 y el EGF (Saito y col. Biochem. J., 303, pág. 27-31 (1994) , Welsh y col., Biochem. J., 294 pág .625-29 (1993) y Cross y col., Biochem. J., 303, pág. 21-26 (1994) ) . La actividad de la GSK3 beta es regulada por la fosforilación de serina (inhibidora) y tirosina (estimu

ladora) , la formación de un complejo proteico y su localización intracelular. La GSK3 beta fosforila y, de este modo, regula las funciones de muchas proteínas metabólicas, señalizadoras y estructurales (Carol Grimes, Richard Jope, Prog. Neurobiol. 65 (4) pág. 391-426 (2001) ) . Entre las proteínas señalizadoras reguladas por la GSK3 beta hay que destacar los muchos factores de transcripción, que incluyen la proteína activadora-1, Myc, beta-catenina, la proteína de unión al potenciador CCAAT y NFkappaB.

Los agentes que inhiben la actividad GSK3 son útiles en el tratamiento de los trastornos mediados por la actividad GSK3. Además, la inhibición de la GSK3 imita la activación de las rutas de señalización de los factores de crecimiento y, en consecuencia, los inhibidores de la GSK3 son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que tales rutas son insuficientemente activas. Más adelante se describen ejemplos de enfermedades que se pueden tratar con inhibidores de la GSK3, tales como diabetes, enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer) , enfermedades inflamatorias, isquemia y cáncer.

En la bibliografía de patentes se han descrito ya varios inhibidores de la GSK3 (documento WO 02/20495, Chiron Corporation; documento WO 02/10141, Pfizer Products Inc.; documento WO 02/22608, Vertex Pharmaceuticals Inc.) .

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica grave que se define por la presencia de niveles químicamente elevados de glucosa en sangre (hiperglucemia) . El término diabetes mellitus abarca varios estados hiperglucémicos diferentes. Estos estados incluyen la diabetes de tipo 1 (diabetes mellitus dependiente de insulina, o DMDI) y de tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina, o DMNDI) . La hiperglucemia presente en los individuos con diabetes de tipo 1 está asociada a niveles deficientes, reducidos o inexistentes de insulina que son insuficientes para mantener los niveles de glucosa en sangre dentro de los márgenes fisiológicos. La diabetes de tipo 1 se trata convencionalmente con la administración de dosis de reemplazo de insulina, generalmente por vía parenteral.

La diabetes de tipo 2 es una enfermedad del envejecimiento cada vez más extendida. Inicialmente se caracteriza por una sensibilidad reducida a la insulina y un aumento compensatorio de las concentraciones de insulina en circulación, siendo lo último necesario para mantener los niveles normales de glucosa en sangre. Como se ha descrito anteriormente, la inhibición de la GSK3 estimula los procesos dependientes de insulina y, en consecuencia, resulta útil en el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Datos recientes obtenidos con el uso de sales de litio proporcionan evidencias de esta idea. Se ha publicado recientemente que el ion litio inhibe la actividad GSK3 (Peter Klein, Douglas Melton PNAS 93 pág. 8455-9 (1996) ) . Sin embargo, el litio no se ha aceptado ampliamente para el uso en la inhibición de la actividad GSK3, posiblemente debido a sus efectos documentados sobre dianas moleculares distintas de la GSK3. El análogo de purina 5-yodotubercidina, también un inhibidor de la GSK3, estimula igualmente la síntesis... [Seguir leyendo]

1. Derivados azólicos según la fórmula (I)

R0 CN

A (I)

5 así como sus tautómeros, sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereoisómeros y sus formas racémicas y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que

X es O, S o NR0;

10 A es un grupo 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo sustituido o no sustituido, piridazinilo sustituido o no sustituido, pirimidinilo sustituido o no sustituido, pirazinilo sustituido o no sustituido o triazinilo sustituido o no sustituido, pudiendo estar cada grupo sustituido con 1, 2 o 3 restos R2 y/o fusionado con un grupo arilo o heteroarilo;

R0 es hidrógeno;

R1 es un grupo fenilo que puede estar sustituido con alquilo C1-C6 lineal o ramificado o halógeno, o R1 es alquilo C1-C6 lineal o ramificado;

15 R2 es -NHR4, siendo R4 alquilo C1-C6 lineal o ramificado que puede estar sustituido con cicloalquilo C3-C8, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, amino, acilamino, diacilamino.

"Arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático insaturado de 6 a 14 átomos de carbono que presenta un solo anillo o múltiples anillos fusionados;

"alquil-C1-C6-arilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que presentan un sustituyente arilo;

20 "heteroarilo" se refiere a un grupo heteroaromático monocíclico o heteroaromático bicíclico o tricíclico con anillos fusionados;

"alquil-C1-C6-heteroarilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que presentan un sustituyente heteroarilo;

"alquenil-C2-C6-arilo" se refiere a grupos alquenilo C2-C6 que presentan un sustituyente arilo;

"alquenil-C2-C6-heteroarilo" se refiere a grupos alquenilo C2-C6 que presentan un sustituyente heteroarilo;

"alquinil-C2-C6-arilo" se refiere a grupos alquinilo C2-C6 que presentan un sustituyente arilo;

25 "alquinil-C2-C6-heteroarilo" se refiere a grupos alquinilo C2-C6 que presentan un sustituyente heteroarilo;

"cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo carbocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono que presenta un solo anillo o múltiples anillos fusionados;

"alquil-C1-C6-cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que presentan un sustituyente cicloalquilo;

30 "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo C3-C8 en el que de 1 a 3 átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos elegidos del grupo formado por O, S, NR, definiéndose R como hidrógeno o alquilo C1-C6;

"alquil-C1-C6-heterocicloalquilo" se refiere a grupos alquilo C1-C6 que presentan un sustituyente heterocicloalquilo;

"acilamino" se refiere al grupo -NRC (O) R', en el que cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-C1C6-arilo" o "alquil-C1-C6-heteroarilo, "alquenil-C2-C6-arilo", "alquenil-C2-C6-heteroarilo", "alquinil-C2-C6-arilo", "alquinil-C2-C6-heteroarilo", "alquil-C1-C6-cicloalquilo", "alquil-C1-C6-heterocicloalquilo";

"amino" se refiere al grupo -NRR', en el que cada R, R' es independientemente hidrógeno, "alquilo C1-C6", "alquenilo C2-C6", "alquinilo C2-C6", "cicloalquilo C3-C8", "heterocicloalquilo", "arilo", "heteroarilo", "alquil-C1-C6arilo" o "alquil-C1-C6-heteroarilo, "alquenil-C2-C6-arilo", "alquenil-C2-C6-heteroarilo", "alquinil-C2-C6-arilo", "alquinil-C2-C6-heteroarilo", "alquil-C1-C6-cicloalquilo", "alquil-C1-C6-heterocicloalquilo" y en el que R y R', junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, pueden formar opcionalmente un anillo heterocicloalquilo de 3 a 8

átomos.

2. Derivados azólicos según la reivindicación 1, en los que A es un grupo pirimidinilo que puede estar sustituido con al menos un grupo R2, siendo R2 como se ha definido en la reivindicación 1.

3. Derivados azólicos según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, en los que X es S.

4. Derivados azólicos según la reivindicación 3, en los que R4 es un grupo alquilo C2-C4 lineal o ramificado susti15 tuido con un grupo heteroarilo o heterocicloalquilo.

5. Derivados azólicos según la reivindicación 4, en los que dicho grupo heteroarilo o heterocicloalquilo se selecciona entre piridilo, triazolilo o 2-pirrolidinona.

6. Derivados azólicos según la reivindicación 1, en los que R1 es un grupo fenilo sustituido con alquilo C1-C6 lineal

o ramificado o halógeno, X es S, A es un grupo primidinilo sustituido con -NHR4, siendo R4 alquilo C2-C4 lineal o 20 ramificado en el que dicho alquilo está sustituido con un grupo piridilo, y R0 es hidrógeno.

7. Derivado azólico según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, seleccionado del grupo formado por: (4-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-2-il) (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]{2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) {2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo {2-[ (3-aminopropil) amino]pirimidin-4-il} (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (3-aminopropil) amino]pirimidin-4-il} (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (3-aminopropil) amino]pirimidin-4-il} (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) {2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) {2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]{2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [4- (4-fluorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden] (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) {2-[ (3-pirrolidin-1-ilpropil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) {2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) [2- (ciclohexilamino) pirimidin-4-il]acetonitrilo (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) [2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il]acetonitrilo [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden] (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden][2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il]acetonitrilo [4- (3, 4-diclorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden] (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo [4- (3, 4-diclorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]{2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il][4- (3, 4-diclorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]acetonitrilo [4- (4-metilfenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden] (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo [4- (4-metilfenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]{2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il][4- (4-metilfenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]acetonitrilo {2-[ (3-aminopropil) amino]pirimidin-4-il} (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (2-aminoetil) amino]pirimidin-4-il} (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (piperidin-4-il) amino]pirimidin-4-il} (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo N-[3- ({4-[ (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (ciano) metil]pirimidin-2-il}amino) propil]-2-etoxi-N-glicoloilacetamida N-[3- ({4-[ciano (4-isopropil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) metil]pirimidin-2-il}amino) propil]-2-etoxi-N-glicoloilacetamida [2- (ciclohexilamino) pirimidin-4-il] (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [2- (ciclopentilamino) pirimidin-4-il] (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) [2- (isobutilamino) pirimidin-4-il]acetonitrilo (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (2-{[3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (4-isopropil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (4-isopropil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) {2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il] (4-isopropil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (2-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden] (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo [4- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden] (2-{[3- (2-oxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo [4- (3-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]{2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [4- (2-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]{2-[ (2-piridin-3-iletil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo

[4- (2-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden][2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il]acetonitrilo N-[3- ({4-[ciano (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) metil]pirimidin-2-il}amino) propil]acetamida N-[2- ({4-[ (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (ciano) metil]pirimidin-2-il}amino) etil]acetamida (4-terc-butil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (2-{[3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (2-{[3- (2, 5-dioxopirrolidin-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) (4-etil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]{2-[ (3-pirrolidin-1-ilpropil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [2- (ciclohexilamino) pirimidin-4-il] (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (metilamino) -6- (4-metilpiperidin-1-il) -1, 3, 5-triazin-2-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (ciclohexilamino) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il] (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [2- (ciclopentilamino) pirimidin-4-il] (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (1-metilbutil) amino]pirimidin-4-il} (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {6-[ (2-furilmetil) amino]pirimidin-4-il} (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) {2-[ (3-pirrolidin-1-ilpropil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo {2-[ (ciclohexilmetil) amino]pirimidin-4-il} (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (ciclopentilamino) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (ciclopentilamino) -6-morfolin-4-il-1, 3, 5-triazin-2-il] (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (ciclopropilamino) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il] (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (ciclopropilamino) -6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (2-{[3- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) propil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) (2-{[2- (1H-pirazol-1-il) etil]amino}pirimidin-4-il) acetonitrilo {2-[ (1, 4-dimetilpentil) amino]pirimidin-4-il} (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [2- (metilamino) pirimidin-4-il] (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4-[ (1, 4-dimetilpentil) amino]-6- (metilamino) -1, 3, 5-triazin-2-il] (4-fenil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [2- (metilamino) pirimidin-4-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [2- (ciclopentilamino) pirimidin-4-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [2- (ciclohexilamino) pirimidin-4-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (1-metilbutil) amino]pirimidin-4-il} (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (ciclohexilmetil) amino]pirimidin-4-il} (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (2, 3-dimetilciclohexil) amino]pirimidin-4-il} (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) {2-[ (piridin-3-ilmetil) amino]pirimidin-4-il}acetonitrilo [2- (isopropilamino) pirimidin-4-il] (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo {2-[ (1, 2-dimetilpropil) amino]pirimidin-4-il} (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo

5 8. {2-[ (1-etilpropil) amino]pirimidin-4-il} (4-metil-1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden) acetonitrilo [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden][2- (ciclopropilamino) pirimidin-4-il]acetonitrilo [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden][2- (ciclopentilamino) pirimidin-4-il]acetonitrilo [4- (4-clorofenil) -1, 3-tiazol-2 (3H) -iliden]{2-