Derivados de azetidina, su preparación y su aplicación en terapia.

Compuesto de fórmula (I)

en la que:

R representa un grupo alquilo(C1-C6),

haloalquilo(C1-C6);

R' representa un grupo NR4R5, OR8;

A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, uno o dos átomos de carbono, estandoestos átomos de carbono sustituidos con uno o varios hidrógenos, grupos alquilo(C1-C6); estando el o los gruposalquilo(C1-C6) opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6),alquilo(C1-C6)S(O)p, NR4R5, CONR4R5;

A+B representan como máximo dos carbonos;

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6);

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6); estando elgrupo alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi(C1-C6), haloalquilo(C1-C6),alquilo(C1-C6)S(O)p, NR4R5, CONR4R5;

R4 y R5 representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), o formanjuntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de tipo azetidina, pirrolidina, piperidina,azepán, piperacina, homopiperacina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S-dióxido, estandoeste heterociclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo(C1-C6);

R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidosentre un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6),haloalcoxi(C1-C6) o ciano;

Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo(C1-C6), haloalquilo(C1-C6), alcoxi(C1-C6),haloalcoxi(C1-C6), alquilo(C1-C6)S(O)p o ciano;

R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6), un grupo haloalquilo(C1-C6), un grupo alilo, un grupofenilalquilo(C1-C6), estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos O-metilo;

p representa un número entero elegido entre 0, 1 ó 2;

en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.

Derivados de azetidina, su preparación y su aplicación en terapia La presente invención se refiere a los derivados de azetidinas, a su preparación y a su aplicación en terapéutica en el tratamiento o la prevención de enfermedades que implican a los receptores de los cannabinoides CB1. El documento WO 2004 096763 y WO 2007 067617 describen compuestos antagónicos de los cannabinoides CB1.

La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I)

en la que: R representa un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) ; R’ representa un grupo NR4R5, OR8; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, uno o dos átomos de carbono, estando

estos átomos de carbono sustituidos con uno o varios hidrógenos, grupos alquilo (C1-C6) ; estando el o los grupos alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) S (O) p, NR4R5, CONR4R5;

A+B representan como máximo dos carbonos; R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) ; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el

grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) ,

alquilo (C1-C6) S (O) p, NR4R5, CONR4R5; R4 y R5 representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de tipo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepán, piperacina, homopiperacina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S-dióxido, estando este heterociclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C6) ;

R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) o ciano;

Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) ,

haloalcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) S (O) p o ciano; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo haloalquilo (C1-C6) , un grupo alilo, un grupo fenilalquilo (C1-C6) , estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos O-metilo,

p representa un número entero elegido entre 0, 1 ó 2; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir por lo

tanto en forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus

mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un primer grupo de compuestos está constituido por los compuestos para los que:

R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-;

R1 representa un átomo de hidrógeno;

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el

átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos

entre un halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) o ciano en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; Y representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) ; un grupo alquilo (C1-C6) ; un ciano; un grupo

haloalquilo (C1-C6) ; en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un segundo grupo de compuestos está constituido de los

compuestos para los cuales: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el

grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe,

CN, CF3, OCF3 en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; Y representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) ; un grupo alquilo (C1-C6) ; un ciano; un grupo

haloalquilo (C1-C6) ; en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un tercer grupo de compuestos está constituido de los

compuestos para los cuales: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el

grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina, R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) o ciano en posición para;

R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, un cuarto grupo de compuestos está constituido de los

compuestos para los cuales: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el

grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe,

CN, CF3, OCF3 en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base. En el marco de la presente invención, se entiende por:

! un halógeno: un flúor, cloro, bromo o yodo;

! un grupo alquilo (C1-C6) : un grupo alifático saturado cíclico, ramificado o lineal que puede estar sustituido opcionalmente con un grupo alquilo cíclico. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tercbutilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopropilmetilo, etc;

! un grupo haloalquilo (C1-C6) : un grupo alquilo (C1-C6) tal como se ha definido anteriormente en el que uno o varios átomos de hidrógeno han sido sustituidos con un átomo de halógeno. Como ejemplos se pueden citar los grupos CF3, CH2CF3, CHF2 o CCl3;

! un grupo alcoxi (C1-C6) : un grupo –O-alquilo (C1-C6) en el que el grupo alquilo (C1-C6) es tal como se ha definido anteriormente.

! un grupo haloalcoxi (C1-C6) : un grupo haloalquilo (C1-C6) -O- en el que el grupo haloalquilo (C1-C6) es tal como se ha... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que:

R representa un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) ;

R’ representa un grupo NR4R5, OR8;

A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, uno o dos átomos de carbono, estando estos átomos de carbono sustituidos con uno o varios hidrógenos, grupos alquilo (C1-C6) ; estando el o los grupos alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituidos con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) S (O) p, NR4R5, CONR4R5;

A+B representan como máximo dos carbonos;

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C6) ;

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o varios grupos hidroxi, alcoxi (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alquilo (C1-C6) S (O) p, NR4R5, CONR4R5;

R4 y R5 representan independientemente el uno del otro, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , o forman juntos, con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclo de tipo azetidina, pirrolidina, piperidina, azepán, piperacina, homopiperacina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina S-óxido, tiomorfolina S-dióxido, estando este heterociclo sustituido opcionalmente con un grupo alquilo (C1-C6) ;

R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) o ciano; ,

Y representa un átomo de hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) , alquilo (C1-C6) S (O) p o ciano;

R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo haloalquilo (C1-C6) , un grupo alilo, un grupo fenilalquilo (C1-C6) , estando el grupo fenilo sustituido opcionalmente con 1 ó 2 grupos O-metilo;

p representa un número entero elegido entre 0, 1 ó 2;

en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el

grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) o ciano en posición para;

R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ;

Y representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) ; un grupo alquilo (C1-C6) ; un ciano; un grupo haloalquilo (C1-C6) ; en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el

grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe,

CN, CF3, OCF3 en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; Y representa un hidrógeno, un halógeno, un grupo alcoxi (C1-C6) ; un grupo alquilo (C1-C6) ; un ciano; un grupo

haloalquilo (C1-C6) ; en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.

4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente entre sí, un -CH2-R1 representa un átomo de hidrógeno; R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el

grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi;

representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina; R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo, sustituido opcionalmente con uno o varios átomos o grupos elegidos entre un halógeno, un grupo alquilo (C1-C6) , haloalquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , haloalcoxi (C1-C6) o ciano en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.

5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque: R’ es un NR4R5, OR8; R representa un metilo; A y B, si están presentes, representan independientemente uno del otro, un -CH2-; R1 representa un átomo de hidrógeno;

R2 y R3 representan, independientemente entre sí, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; estando el

grupo alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi; representando R4 y R5 independientemente uno del otro un átomo de hidrógeno o un metilo o forman juntos, con el átomo de nitrógeno que les porta, una morfolina;

R6 y R7 representan cada uno un grupo fenilo sustituido con un átomo de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, OCF3 en posición para; R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo (C1-C6) ; Y representa un átomo de hidrógeno, de cloro, flúor, bromo, un grupo Me, OMe, CN, CF3, en forma de enantiómeros o de diaestéreoisomeros o de mezclas de estas formas; en forma de base o de sal de adición a un ácido o a una base.

6. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, elegido entre: 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-fluoro-benzamida, 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (R) -1-carbamoil-etil) -5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (R) -1-carbamoil-etil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-hidroxi-etil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- (2-carbamoil-etil) -benzamida 3- ({1-[Bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-3-metil-butil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-metil-propil) -5-fluoro

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-hidroxi-etil) -5-fluorobenzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- (metilcarbamoil-metil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- (carbamoil-metil) -benzamida Éster terc-butílico del ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -benzoilamino]

propiónico Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -benzoilamino]-propiónico Éster terc-butílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -benzoilamino-acético Ester terc-butílico del ácido 4-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro

benzoilamino]-butírico Éster terc-butílico del ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluorobenzoilamino]-propiónico 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-metoxi-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-dimetilcarbamoil-etil) -benzamida Ester terc-butílico del ácido 4-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -benzoilamino]

butírico

Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoilamino]-propiónico y su sal de sodio 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (1S, 2R) -1-carbamoil-2-hidroxi-propil) benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- (3-carbamoil-propil) -5-fluoro-benzamida Ácido [3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -benzoilamino]-acético 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -2-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -2-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -6-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -6-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-metil-propil) -6-fluoro

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -6-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -4-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N-carbamoilmetil-5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-metil-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -5-metil-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-metil-propil) -5-metil

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -5-metil-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-hidroxi-etil) -5-metil

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-cloro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -5-cloro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-metil-propil) -5-cloro

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -5-cloro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-hidroxi-etil) -5-cloro

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-bromo-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -5-bromo-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-metil-propil) -5-bromo

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -5-bromo-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-hidroxi-etil) -5-bromo

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N-carbamoilmetil-5-trifluorofluorometil-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-trifluorometil-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -5-trifluorometil

benzamida

3. ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-metil-propil) -5-trifluorometil

benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -5-trifluorometilbenzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-hidroxi-etil) -5-trifluorometilbenzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-ciano-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -5-ciano-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-metil-propil) -5-cianobenzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -5-ciano-benzamida 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-2-hidroxi-etil) -5-cianobenzamida Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -6-fluoro-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.

Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-metil-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético. Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-cloro-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.

Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-bromo-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético. Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -3-trifluorometil-benzoilamino]

propiónico y su sal del ácido trifluoroacético.

Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-ciano-benzoilamino]-propiónico y su sal del ácido trifluoroacético. 3- ({1-[bis- (4-bromo-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-trifluorometil-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-ciano-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-metoxi-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-fluoro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-etil) -5-fluoro-benzamida Éster metílico del ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro

benzoilamino]-propiónico 3- ({1-[bis- (4-metil-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -5-fluoro-benzamida 3- ({1-[bis- (4-bromo-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-metilcarbamoil-etil) -5-fluoro-benzamida Ácido (S) -2-[3- ({1-[bis- (4-bromo-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoilamino]-propiónico Ester etílico del ácido (S) -2-[3- ({1-[Bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro

benzoilamino]-propiónico 3- ({1-[Bis- (4-trifluorometoxi-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -N- ( (S) -1-carbamoil-propil) -5-fluorobenzamida sus isómeros ópticos y sus sales aceptables farmacéuticamente.

7. Medicamento caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

9. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de los trastornos psiquiátricos, dependencia o deshabituación a una sustancia, deshabituación tabáquica, trastornos cognitivos y de la atención y enfermedades neurodegenerativas agudas y crónicas.

10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos del metabolismo, trastornos de la apetencia, trastornos del apetito, obesidad, diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, apnea del sueño.

11. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del dolor, el dolor neuropático, los dolores inducidos por los anticancerosos.

12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de trastornos gastro-intestinales, vómitos, úlcera, trastornos diarreicos, trastornos de la vesícula y urinarios, trastornos de origen endocrino, trastornos cardio-vasculares, hipotensión, choque hemorrágico, choque séptico, enfermedades hepáticas, cirrosis crónica de hígado, fibrosis, esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , esteatohepatitis y esteatosis hepática, cualquiera que sea la etiología de estas afecciones (alcohol, medicamento, producto químico, enfermedad auto-inmune, obesidad, diabetes, enfermedad metabólica congénita) .

13. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades el sistema inmunitario, artritis reumatoide, desmielinización, esclerosis en placas, enfermedades inflamatorias.

14. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, esquizofrenia, trastornos cognitivos asociados a la esquizofrenia, diabetes, obesidad, síndrome metabólico.

15. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención del asma, enfermedades pulmonares crónicas obstructivas, síndrome de Raynaud, glaucoma, trastornos de la fertilidad.

16. Utilización de un compuesto de fórmula (I) tal como se define en las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades infecciosas y virales tales como las encefalitis, accidentes vasculares cerebrales, síndrome de Guillain-Barré, osteoporosis y apnea del sueño y para la quimioterapia anticancerosa.

17. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) para los que R’ es NR4R5

un derivado ácido 5 y un derivado aminado 6 se hacen reaccionar en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemización, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.

18. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) para los que R’ es OR8

un derivado ácido 5 y un derivado aminado 7 se hacen reaccionar en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemización, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.

19. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) par los que R’ es OR8 y R8 es H, por hidrólisis de la función OR8 donde R8 es un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo haloalquilo (C1-C6) , un grupo alquilo, un grupo

fenilalquilo (C1-C6) , estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos O-metilo; se aísla el producto así hidrolizado y se transforma opcionalmente en sal de adición a una base.

20. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula (I) para los que R’ es NR4R5, a partir de un compuesto de fórmula (I) para los que R’ es OR8 y R8 es H y un derivado aminado HNR4R5 se hacen reaccionar en un disolvente inerte; en presencia de un agente de acoplamiento y opcionalmente de un aditivo que evita la racemización, se aísla el producto y se transforma opcionalmente en sal de adición a un ácido.

21. Procedimiento de preparación de compuestos de fórmula 5 para los que Y, R, R6, R7 son tal como se definen en la reivindicación 1 por hidrólisis de la función éster de los compuestos de fórmula 4 para los que Y, R, R6, R7 son tal como se definen en la reivindicación 1 y R’’ es un grupo alquilo (C1-C6) , un grupo haloalquilo (C1-C6) , un grupo alilo, un grupo fenilalquilo (C1-C6) , estando el grupo fenilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos O-metilo

22. Intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I) Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-fluoro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-fluoro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-bromo-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-bromo-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-trifluorometil-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-trifluorometil-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-metoxi-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-metoxi-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-metil-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-metil-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-ciano-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-ciano-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-trifluorometoxi-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-trifluorometoxi-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -2-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -2-fluoro-benzoico Éster etílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -4-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -4-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -6-fluoro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -6-fluoro-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-metoxi-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-metoxi-benzoico Éster alílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-metil-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-metil-benzoico

Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-cloro-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-cloro-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-bromo-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-bromo-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-trifluorometil-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-trifluorometil-benzoico Éster metílico del ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-ciano-benzoico Ácido 3- ({1-[bis- (4-cloro-fenil) -metil]-azetidin-3-il}-metanosulfonil-amino) -5-ciano-benzoico