Derivados de arilciclopropilacetamida útiles como activadores de glucocinasa.

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de arilciclopropilacetamida útiles como activadores de glucocinasa La diabetes es una enfermedad progresiva que afecta adversamente tanto la longevidad como la calidad de vida. Las terapias orales existentes, bien solas o bien en combinación, no presentan eficacia bajando glucosa adecuada o 5 mantenida en pacientes con diabetes. Consecuentemente, hay una necesidad no satisfecha de terapias mejoradas para pacientes con diabetes.

Los activadores de glucocinasa (GKA) representan una clase de agentes disminuidores de la glucosa que actúan primariamente para bajar la glucosa en sangre por acciones moduladoras en las células º-pancreáticas y en el hígado. Se han divulgado un número de GKA sintéticos para el tratamiento de diabetes, por ejemplo aquellos divulgados en el

documento WO 04/063179. Sigue habiendo una necesidad de GKA alternativos como terapia para pacientes con diabetes.

El documento WO 2007/051847 se refiere a tricicloamidas sustituidas para el tratamiento de hiperglucemia y diabetes. El documento WO 2006/058923 se refiere a propionamidas N-heteroaromáticas 2, 3-di-substituidas para el tratamiento de diabetes de tipo II.

Se ha mostrado que Glucocinasa (GK) es crítica para mediación de detección de glucosa en neuronas. La activación de GK en el hipotálamo amortigua la respuesta contrarreguladora a hipoglucemia inducida por insulina. Así, la activación de GK en el cerebro con GKA puede producir un riesgo incrementado de hipoglucemia disminuyendo secreción de epinefrina, norepinefrina y niveles de glucagón a niveles de glucosa bajos. Los compuestos de GKA con permeabilidad a barrera hematoencefálica limitada tendrían un potencial más bajo para producir hipoglucemia grave.

Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención activan glucocinasa tanto in vitro como in vivo. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan potencia incrementada sobre los GKA existentes. Se ha encontrado que los compuestos de la presente invención presentan permeabilidad a la barrera hematoencefálica limitada.

La presente invención se refiere a compuestos que activan glucocinasa, composiciones farmacéuticas que los 25 contienen como un ingrediente activo y a su uso para el tratamiento de diabetes, en particular diabetes tipo II.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Un compuesto de la presente invención tiene dos estereocentros (*) y así cuatro posibles estereoisómeros. Se desea 30 que cada estereoisómero y mezclas racémicas o diastereoméricas, bien puras o bien parcialmente puras, estén incluidas en la presente invención.

Un estereoisómero de un compuesto de la presente invención tiene la fórmula estructural.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente 35 invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia. La presente invención proporciona también un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de diabetes, en particular de diabetes tipo II. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del

mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diabetes, en particular de diabetes tipo II.

La presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en terapia que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en diabetes, en particular diabetes tipo II, que comprende un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tal como se usa en el presente documento el término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de un compuesto de la presente invención que son sustancialmente inocuos para organismos vivos. Tales sales y la metodología común para prepararlas se conocen bien en la técnica. Véanse, por ejemplo, P. Stahl y cols., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties Selection and Use, (VCHA/ Wiley-VCH, 2002) ; y J. Pharm. Sci. 66, 2-19 (1977) . Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es clorhidrato.

Los compuestos de la presente invención se formulan preferentemente como composiciones farmacéuticas que se administran por diversas vías. Del modo más preferente, tales composiciones son para administración oral. Tales composiciones y procedimientos farmacéuticos para preparar las mismas se conocen bien en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro y cols., eds., 19ª ed., Mack Publishing Co., 1995) .

En un aspecto adicional de la invención los presentes compuestos se administran en combinación con una o más sustancias activas. Tales sustancias activas incluyen por ejemplo metformina.

La administración en combinación incluye administración simultánea, secuencial o separada.

Los nombres de los compuestos para el siguiente ejemplo se generan usando AutoNom 2000.

Procedimientos generales:

Todas las reacciones sensibles a agua o a aire se llevan a cabo en disolventes secos en una atmósfera de inerte. Los espectros de masas (EM) se obtienen en un espectrómetro Agilent 1100 MSD que opera en modo electropulverización. Las rotaciones ópticas se obtienen en cloroformo en un polarímetro digital JASCO DIP-370 a 20 ºC con una línea D de sodio.

Ejemplo 1: [5- (2-pirrolidin-1-il-etilsulfanil) -tiazol-2-il]-amida de ácido (1R, 2S) -2-ciclohexil-1- (430 ciclopropanosulfonil-fenil) -ciclopropanocarboxílico

A) éster etílico de ácido (4-ciclopropanosulfonil-fenil) -diazo-acético Una mezcla de éster etílico del ácido (4-ciclopropanosulfonil-fenil) -oxo-acético (250 g, 806 mmol) y de p-toluenosulfonilhidrazida (187 g, 984 mmol) en 1, 5 l de etanol se agita a temperatura ambiente hasta que se obtiene una solución amarilla clara. Se añade después ácido clorhídrico concentrado (20 ml, 233 mmol) y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 3, 5 horas. Se retiran compuestos volátiles proporcionando un aceite amarillo claro transparente, que está disuelto en 1, 5 l de acetato de etilo. Esta solución se lava después con 1 l de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturada, seguida por 1 l de solución de cloruro de sodio acuosa saturada. Las fases acuosas se retroextraen con acetato de etilo (2 x 500 ml) y las fases orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de magnesio y se filtran. Esta solución de hidrazona en bruto (2, 1 l, asumido que contiene 363 g de intermedio hidrazona)

se agita bien mientras que se añade lentamente trietilamina (100 ml, 890 mmol) . La solución resultante se deja reposar durante toda una noche, tiempo durante el que precipita algún sólido. La mezcla se diluye con acetato de etilo a un volumen de 3 l, proporcionado una solución, que se lava con 1 l de agua, seguida por dos partes de 500 ml de agua combinadas con solución de cloruro de sodio acuosa saturada según sea necesaria disgregando cualesquiera 5 emulsiones. La fase orgánica resultante se seca después sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra proporcionando un sólido húmedo, que se tritura con éter metil-t-butílico. La suspensión resultante se filtra proporcionando un sólido amarillo claro, que se seca al vacío proporcionando 155 g del compuesto del título. El filtrado se concentra a un aceite, que se tritura como anteriormente hasta que se obtiene un sólido que fluye libremente. Este sólido se aísla por filtración y se seca proporcionando 10 g adicionales del compuesto del título. CLEM (m/e) : 295

(M+H) .

B) ácido (1R, 2S) -2-ciclohexil-1- (4-ciclopropanosulfonil-fenil) -ciclopropanocarboxílico

A una solución de vinilciclohexano (300 ml, 2, 72 mol) en 150 ml de diclorometano anhidro mantenida a 25-30 ºC en una atmósfera inerte se añade una solución de aducto de bis (etilacetato) de 15 tetraquis[N-ftaloil- (R) -terc-leucinato]dirodio (120 mg, 84 mmol) en vinilciclohexano (40 ml) gota a gota, mientras que se añaden partes de éster etílico del ácido (4-ciclopropanosulfonilfenil) -diazo-acético (169, 40 g, 575, 5 mmol) . Las velocidades de adición se ajustan manteniendo una temperatura interna de 40 ºC. La adición se completa después de aproximadamente 1, 5 horas y la mezcla de reacción se agita durante unas 2... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de la fórmula:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en terapia.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de diabetes.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el 15 tratamiento de diabetes tipo II.