Derivados de amidas del ácido 6,7-dihidro-5H-imidazo[1,2-a]imidazol-3-carboxílico.

Un compuesto de fórmula I: **Fórmula**

en donde:

R1 se selecciona de -CN,

-OCF3, -CF3, halógeno, heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3, y fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno;

R2 es -Cl o -CF3;

R3 es H o halógeno;

X es un grupo**Fórmula**

en la que

R4 se selecciona de:

(A) -H;

(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

a) cicloalquilo C3-6;

b) -OR9;

c) -NR9R10;

d) -SOR9;

e) -SO2R9;

f) -C(O)NR9R10;

g) -C(O)OR9;

h) heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;

i) heterociclilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; y

j) fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;

(C) cicloalquilo C3-6;

(D) heteroarilo; y

(E) fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR9, -CN o -CF3; R5 es H o alquilo C1-3; o

R4 y R5, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado con 3-7 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S(O)-, -SO2-, NH-, -NCH3- o -NC(O)CH3-;

Y es un grupo **Fórmula**

Derivados de amidas del ácido 6, 7-dihidro-5H-imidazo[1, 2-a]imidazol-3-carboxílico

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

1.CAMPO TÉCNICO

La presente invención se refiere en general a una serie de nuevos derivados de amidas de ácido 6, 7-dihidro-5Himidazo[1, 2-a]imidazol-3-carboxílico, a la síntesis de estos compuestos, a su uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.

2. INFORMACIÓN ANTECEDENTE

Las investigaciones de la última década han ayudado a poner en claro los eventos moleculares que tienen lugar en las interacciones de una célula con otra en el organismo, especialmente aquellos eventos implicados en el movimiento y la activación de células del sistema inmunitario (véase, en general, von Andrian UH, et al. N Engl J Med 2000; 343 (14) :1020-1034) . Las proteínas de la superficie celular, y especialmente las Moléculas de Adhesión Celular Intracelular ("ICAM") y las "Leucointegrinas", incluyendo LFA-1, MAC-1 y p150, 95 (denominadas en la nomenclatura de la OMS CD18/CD11a, CD18/CD11b y CD18/CD11c, respectivamente) han sido correspondientemente objeto de investigación y desarrollo farmacéutico, teniendo como meta la intervención en los procesos de extravasación de leucocitos a los sitios de lesión y movimiento de leucocitos hacia dianas diferentes. Por ejemplo, actualmente está aceptado que antes de la extravasación de leucocitos, que es un componente obligatorio de la respuesta inflamatoria, ocurre la activación de integrinas constitutivamente expresadas en leucocitos y le sigue una firme interacción ligando/receptor entre las integrinas (p. ej., LFA-1) y una o varias moléculas de adhesión intracelular (ICAM) diferentes designadas ICAM-1, ICAM-2 o ICAM-3 que se expresan en las superficies de células endoteliales de los vasos sanguíneos y otros leucocitos. La interacción de las ICAM con las Leucointegrinas es un paso vital en el funcionamiento normal del sistema inmunitario. Los procesos inmunitarios, tales como la presentación de antígenos, la citotoxicidad mediada por células T y la extravasación de leucocitos requieren todos adhesión celular mediada por ICAM que interactúan con las Leucointegrinas. Véase, en general, Kishimoto, T. K.; Rothlein; R. R. Adv. Pharmacol. 1994, 25, 117-138 y Diamond, M.; Springer, T. Current Biology, 1994, 4, 506-532.

Se ha identificado un grupo de individuos que carecen de expresión apropiada de Leucointegrinas, una afección denominada “Deficiencia de Adhesión de Leucocitos I ” (o LAD por sus siglas en inglés) (Anderson, D. C.; et al., Fed. Proc. 1985, 44, 2671-2677 y Anderson, D. C.; et al., J. Infect. Dis. 1985, 152, 668-689) . Estos individuos son incapaces de presentar una o más respuestas inflamatorias y/o inmunitarias normales debido a una incapacidad de sus células de adherirse a sustratos celulares. Estos datos demuestran que las reacciones inmunitarias se mitigan cuando los linfocitos son incapaces de adherirse en un modo normal debido a la falta de moléculas de adhesión funcionales de la familia CD18. En virtud de que los pacientes con LAD, que carecen de CD18 no pueden presentar una respuesta inflamatoria, se creía que el antagonismo de las interacciones CD18/CD11/ICAM también inhibiría la respuesta inflamatoria. La función de la LFA-1 en el tráfico y la activación de células inmunitarias está bien consolidada y sustentada por estudios con ratones deficientes en LFA-1 y en el bloqueo de anticuerpos anti-LFA-1. In vitro, los linfocitos deficientes en LFA-1 se caracterizan por defectos en la agregación y proliferación. In vivo, se observan déficits paralelos en las respuestas de hipersensibilidad de tipo demorado (DTH) . En modelos animales de trasplante de órganos, los anticuerpos anti-LFA-1 han demostrado ser eficaces. Tomados en conjunto, estos estudios proporcionan un sustento para la función de LFA-1 en la iniciación y/o propagación de respuestas inflamatorias (Giblin, P.A. et al. Curr. Pharm. Design, 2006, 12: 2771-2795) .

Se ha demostrado que el antagonismo de la interacción entre las ICAM y las Leucointegrinas puede ser realizado por agentes dirigidos contra cualquiera de los componentes. Específicamente, el bloqueo de las CAM, como por ejemplo la ICAM-1, o las Leucointegrinas, como por ejemplo la LFA-1, por anticuerpos dirigidos contra alguna o ambas de estas moléculas inhibe eficazmente las respuestas inflamatorias. In vitro, los modelos de inflamación y respuesta inmunitaria inhibidos por anticuerpos para las ICAM o las Leucointegrinas incluyen la proliferación de linfocitos inducida por mitógenos o antígenos, agregación homotípica de linfocitos, la citólisis mediada por células T y la tolerancia inducida específica de antígenos. La relevancia de los estudios in vitro está sustentada por los estudios in vivo con anticuerpos dirigidos contra ICAM-1 o LFA-1. En numerosos modelos de trasplante, incluyendo cardíaco, de intestino, islote y córnea, se observó la prolongación de la supervivencia del injerto después del tratamiento con anti-LFA-1, solo o en combinación con anti-ICAM-1 (véase, por ejemplo, Nakakura EK et al., Transplantation 1993; 55 (2) :412-417) . Los anticuerpos anti-LFA-1 también han demostrado un beneficio en modelos animales de esclerosis múltiple, lupus y artritis inflamatoria (véase, por ejemplo Kobayashi Y et al., Cell Immunol 1995; 164 (2) :295-305) . Los primeros compuestos terapéuticos dirigidos a LFA-1 que se ensayaron clínicamente fueron los anticuerpos anti-LFA-1. Odulimomab demostró eficacia en ensayos clínicos de trasplante de médula ósea (Stoppa AM et al., Transpl Int 1991; 4 (1) :3-7) y en ensayos clínicos de trasplante de riñón (Hourmant M et al. Transplantation 1994; 58 (3) :377-380) . El anticuerpo anti-LFA-1 humanizado Raptiva! (anti-CD11a, hu1124, efalizumab) , comercializado para la psoriasis, ha proporcionado la prueba clínica del concepto de la función de LFA-1 (Leonardi CL et al., J Am Acad Dermatol 2005; 52 (3 Pt 1) :425-433) .

Por lo tanto, la técnica anterior ha demostrado que grandes moléculas de proteínas que antagonizan la unión de las ICAM a las Leucointegrinas tienen un potencial terapéutico en mitigar respuestas inflamatorias e inmunológicas a menudo asociadas con la patogenia de muchas enfermedades autoinmunitarias o inflamatorias. No obstante, las proteínas tienen importantes deficiencias como agentes terapéuticos, que incluyen la incapacidad de administrarse oralmente y la potencial inmunorreactividad que limita la utilidad de estas moléculas para administración crónica. Asimismo, la producción de agentes terapéuticos basados en proteínas por lo general es costosa.

Por lo tanto, moléculas pequeñas, que tengan una capacidad similar a las moléculas de proteínas grandes de antagonizar directa y selectivamente la unión de las ICAM a las Leucointegrinas, serían agentes terapéuticos preferidos.

En la bibliografía, se han descrito varias moléculas pequeñas que afectan la interacción entre las ICAM y las Leucointegrinas. Por ejemplo, las patentes estadounidenses 6.355.664 (y la correspondiente WO 98/39303) , 6.710.664, 6.977.267, 7.199.125 y WO 2006065908 describen una clase de moléculas pequeñas que tienen un núcleo de hidantoína, que son inhibidoras de la interacción de LFA-1 e ICAM-1. La patente de EE.UU. 6.492.408 (y el correspondiente documento WO 01/07440 A1) , la patente de EE.UU. 6.844.360, la patente de EE.UU. 6.852.748, la patente de EE.UU. 7.517.897 y la solicitud de patente publicada de EE.UU. 2006/0229287 describen todas compuestos que tienen esta misma actividad que, en su lugar, tienen un núcleo de 6, 7-dihidro-5H-imidazo[1, 2a]imidazol e inhibidores con un núcleo de 1H-imidazo-[1, 2-a]imidazol-2-ona se describen por J-P Wu, et al., J. Med Chem. 2004; 47 (22) 5356-5366. Además, las patentes de EE.UU. 6.673.825 y 6.974.815, y la publicación de solicitud de patente 2006/0052434 describen moléculas pequeñas que tienen un núcleo de urazol, hexahidrobencimidazol y pirrolizina, respectivamente, que son inhibidores de la interacción entre LFA-1 e ICAM-1.

BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La invención comprende una nueva clase de derivados de amidas del ácido 6, 7-dihidro-5H-imidazo[1, 2-a]imidazol-3carboxílico y métodos para prepararla. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de afecciones inflamatorias, ya que exhiben un buen efecto inhibidor tras la interacción de las ICAM con las Leucointegrinas. También se espera que tengan un perfil metabólico mejorado frente a antagonistas de LFA-1 conocidos, al tiempo que se mantiene un buen antagonismo funcional de LFA-1 en un entorno de sangre entera. Por lo tanto, la invención comprende además a estos compuestos para uso en el tratamiento de afecciones inflamatorias... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

R3

R2

Cl

N

O

N N

HN O R1O

X

NHY Z R8

I

en donde: R1 se selecciona de -CN, -OCF3, –CF3, halógeno, heteroarilo, opcionalmente sustituido con halógeno o alquilo C1-3, y

fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno; R2 es –Cl o –CF3; R3 es H o halógeno; X es un grupo R5

R4 en la que 15 R4 se selecciona de:

(A) - H;

(B) alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: a) cicloalquilo C3-6;

b) -OR9; c) -NR9R10; d) -SOR9; e) -SO2R9; f) -C (O) NR9R10;

g) -C (O) OR9; h) heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; i) heterociclilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; y j) fenilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-3;

(C) cicloalquilo C3-6; 30 (D) heteroarilo; y

(E) fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, -OR9, -CN o -CF3; R5 es H o alquilo C1-3; o R4 y R5, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado con 3-7 átomos de carbono y en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S (O) -, -SO2-, NH-, -NCH3- o -NC (O) CH3-; Y es un grupo en la que R6 es H o alquilo C1-3; 40 R7 es H o alquilo C1-3; o

R6 y R7, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado con 3-7 átomos de carbono, en donde un átomo de carbono en dicho anillo hidrocarbonado puede estar opcionalmente reemplazado por -O-, -S-, -S (O) -, -SO2-, NH-, -NCH3- o -NC (O) CH3-; Z es arilo o heteroarilo;

R8 se selecciona de:

(A) arilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

(a) alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con –OR9, –NR9R10 o –NR9SO2R10;

(b) cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con –OR9 o –NR9R10;

(c) –OR9; 10 (d) halógeno;

(e) - C (O) NR9R10;

(f) –SO2NR9R10;

(g) –NR9 (CO) R10;

(h) –SO2R9; 15 (i) –NR9R10;

(j) –CN;

(k) - C (O) OR9;

(l) –NR9SO2R10; y

(m) –C (O) R9; 20 (B) heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de:

(a) alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con –OR9, –NR9R10 o halógeno;

(b) cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido con –OR9, –NR9R10;

(c) –OR9;

(d) halógeno; 25 (e) -C (O) NR9R10;

(f) –SO2NR9R10;

(g) –NR9 (CO) R10;

(h) –SO2R9;

(i) –NR9R10; y

(j) –CN; R9 se selecciona de H, alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-7; R10 se selecciona de H, alquilo C1-5 o cicloalquilo C3-7;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 se selecciona de –CN, –OCF3, –Br, –Cl o –CF3; R2 es –Cl o –CF3; R3 es -F o H;

X es un grupo R5

R4 en la que

R4 se selecciona de:

(A) alquilo C1-2, opcionalmente sustituido con –OH; 45 (B) (1-metil-1H-imidazol-5-il) metilo; y

(C) (1-metil-1H-imidazol-4-il) metilo; R5 es H o -CH3; o R4 y R5, junto con el carbono a los que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 átomos; Y es un grupo

R6 50 en la que

R6 es H o -CH3; R7 es H o -CH3; o R6 y R7, junto con el carbono a los que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 ó 4 átomos;

Z se selecciona de:

(A) piridinilo;

(B) pirimidinilo;

(C) naftiridinilo;

(D) piridazinilo; y

(E) oxadiazolilo; R8 se selecciona de:

(A) fenilo, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de: 5 (a) –OR9;

(b) –CH2OR9;

(c) –C (O) OH;

(d) - C (O) NR9R10;

(e) –SO2CH3;

(f) –NHSO2CH3;

(g) –SO2NR9R10;

(h) –F;

(i) –NHC (O) CH3;

(j) –CH2NHSO2CH3; 15 (k) –C (O) CH3;

(l) –Cl;

(m) –CN;

(n) –CH3;

(o) –CH2N (CH3) 2; y

(p) 1-hidroxiciclopropilo;

(B) piridinilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con –CH3, –CH2OH, –NH2, –OH, –Cl, –F, –CN, –CF3 o ciclopropilo;

(C) 1H-pirazolilo, opcionalmente mono-, d-i o tri-sustituido con –CH3 o ciclopropilo;

(D) pirimidinilo, opcionalmente sustituido con –CH3; 25 (E) isoxazolilo, opcionalmente sustituido con –CH3;

(F) imidazo[1, 2-a]piridinilo, opcionalmente sustituido con –CH3;

(G) 1H-pirrolo[2, 3-b]piridinilo;

(H) tiazolilo, opcionalmente mono-o di-sustituido con –CH3 o –Cl;

(I) oxadiazolilo, opcionalmente sustituido con ciclopropilo;

(J) furanilo;

(K) quinolinilo;

(L) 1H-imidazolilo, opcionalmente sustituido con –CH3;

(M) 1H-triazolilo;

(N) 1H-pirrolilo, opcionalmente sustituido con –CH3; 35 (O) oxazolilo; y

(Q) 1H-indolilo; R9 es H o -CH3; R10 es H o -CH3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: R1 se selecciona de –CN, –OCF3, –Br, –Cl o –CF3; R2 es –Cl o –CF3; R3 es -Fo -H;

X es un grupo R5

R4

en la que R4 se selecciona de:

(A) –CH3;

(B) –CH2OH;

(C) –CH (OH) CH3;

(D) (1-metil-1H-imidazol-5-il) metilo; y

(E) (1-metil-1H-imidazol-4-il) metilo; R5 es H o -CH3; o

R4 y R5, junto con el carbono a los que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 átomos; Y es un grupo en la que R6 es –CH3; R7 es H o -CH3; o

R6 y R7, junto con el carbono a los que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 ó 4 átomos; Z se selecciona de:

N

N

N

NN

O

N

N

N

N

N

y

R8 se selecciona de:

(A) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de:

(a) –OH; 10 (b) –CH2OR9;

(c) –C (O) OH;

(d) - C (O) NR9R10;

(e) –SO2CH3;

(f) –NHSO2CH3; 15 (g) –SO2NH2;

(h) –F;

(i) –NHC (O) CH3;

(j) –CH2NHSO2CH3; y

(k) –C (O) CH3; 20 (B) piridinilo, opcionalmente sustituido con –CH3, –CH2OH, –NH2, –OH, –Cl, –F; –CN o ciclopropilo;

(C) 1H-pirazolil-4-ilo, opcionalmente mono-, d-i o tri-sustituido con –CH3 o ciclopropilo;

(D) pirimidin-5-ilo, opcionalmente sustituido con –CH3;

(E) isoxazol-4-ilo, opcionalmente sustituido con –CH3;

(F) 2-imidazo[1, 2-a]piridin-6-ilo, opcionalmente sustituido con –CH3; 25 (G) 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo;

(H) 1H-pirazol-3-ilo;

(l) tiazol-5-ilo, opcionalmente sustituido con -CH3,

(J) tiazol-4-ilo;

(K) 2-ciclopropil-1, 3, 4-oxadiazol-5-ilo; 30 (L) furan-3-ilo;

(M) quinolin-3-ilo;

(N) 1H-imidazol-2-ilo, opcionalmente sustituido con –CH3;

(O) 1-metil-1H-imidazol-5-ilo;

(P) 1H-imidazolilo; y

(Q) 1H-1, 2, 4-triazolilo; R9 es H o -CH3; R10 es H o -CH3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 se selecciona de -CN, -OCF3 o -Br; R2 es –Cl o –CF3; R3 es -F o H;

X es un grupo R5

en la que R4 se selecciona de:

(A) –CH3; 50 (B) –CH2OH; y

(C) –CH (OH) CH3; R5 es H; o R4 y R5, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 átomos; Y es un grupo en la que

R6 es –CH3; R7 es H; o R6 y R7, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 ó 4 átomos; Z se selecciona de:

N

NN NN

N

N

N , , , y;

R8 se selecciona de:

(A) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de:

(a) –OH;

(b) –CH2OH;

(c) –C (O) OH; 15 (d) -C (O) NR9R10;

(e) –SO2CH3;

(f) –NHSO2CH3; y

(g) –SO2NH2;

(B) piridinilo, opcionalmente sustituido con –CH3, –CH2OH, –NH2, –OH, –Cl, –F; 20 (C) 1H-pirazolil-4-ilo, opcionalmente mono-, d-i o tri-sustituido con –CH3 o ciclopropilo;

(D) 2-metil-pirimidin-5-ilo;

(E) isoxazol-4-ilo;

(F) imidazo[1, 2-a]piridin-6-ilo; y

(G) 1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-5-ilo;

R9 es H o -CH3; R10 es H o -CH3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 se selecciona de -CN y -OCF3; R2 es –Cl; R3 es –F; X es un grupo R5

en la que R4 es –CH3 o –CH (OH) CH3; R5 es H; o R4 y R5, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 átomos; Y es un grupo

R6 40 en la que

R6 es –CH3; R7 es H; o R6 y R7, junto con el carbono al que están unidos, forman un anillo hidrocarbonado saturado de 3 ó 4 átomos;

Z se selecciona de:

N

N

NN

N

N

, , y ;

R8 se selecciona de:

(A) fenilo sustituido con un grupo seleccionado de: 5 (a) –OH; y

(b) –CH2OH;

(B) piridin-3-ilo, sustituido en la posición 6 con –CH3 o –CH2OH; y

(C) 1H-pirazol-4-ilo, opcionalmente mono- o di-sustituido con –CH3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. 10

6. Un compuesto, seleccionado de los compuestos en la siguiente Tabla 1:

Tabla 1 15 R3 R2

Cl

N

ON

N HN O

R1O

X

NHY Z R8

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

1 CN Cl F N NN

2 CN Cl F N OH

3 CN Cl F N N

4 OCF3 Cl F N N NN

5 CN Cl F N N NN

6 CN Cl F OH N N NN

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

7 OCF3 Cl F OH N N NN

8 OCF3 Cl F N NN

9 CN Cl H N N H N

10 CN Cl F N N N H N

11 CN Cl F N N H N

12 OCF3 Cl F N N H N

13 CN Cl F N NN

14 CN Cl F N NN

15 CN Cl F N N NN

16 CN Cl F N N N

17 OCF3 Cl F N N N NN

18 CN Cl F N N

19 CN Cl F N N N

20 OCF3 Cl F N N NH2

21 CN Cl F N NN

22 CN Cl H N ON

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

23 CN Cl F N S H2N O O

24 OCF3 Cl H N O NN

25 CN Cl F N N FF F

26 CF3 Cl H N NN

27 CN Cl F N N N

28 OCF3 Cl F N NN

29 CN Cl F N N N HO

30 CN Cl F OH N N

31 CN Cl F N N NN

32 CN Cl F N N HO

33 CN Cl F N N N H N

34 CN Cl F N N OH

35 CN Cl F N N NN

36 CN Cl F N N F

37 CN Cl F N N HO

38 CN Cl F N NN

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

39 OCF3 Cl F N N HO

40 OCF3 Cl F N N NN

41 OCF3 Cl F N N HO

42 OCF3 Cl F N N N H N

43 CN Cl F N N HO

44 CN Cl F N N N H N

45 CN Cl F OH N N N H N

46 OCF3 Cl F N N N H N

47 OCF3 Cl F OH N N N H N

48 OCF3 Cl F N N N N N H N

49 OCF3 Cl F N N HO

50 CN Cl F N N HO

51 CN CF3 H N NN

52 CN Cl H N OH O

53 CN Cl H N O

54 CN Cl H N N

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

55 CN Cl H N N F

56 CN Cl H N N O

57 CN Cl H N N

58 CN Cl H N N F

59 CN Cl H N O NH

60 CN Cl H N N H N

61 CN Cl H N N Cl

62 CN Cl H N N

63 CN Cl H N N F

64 CN Cl F N N H N

65 CN Cl F N N HO

6 CN Cl H N NH2 O

67 CN Cl H N O

68 CN Cl F N N

69 CN Cl F N N

70 CN Cl F N NH2 O

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

71 CN Cl H N N N

72 CN Cl F N O NH2

73 CN Cl F N N

74 CN Cl F N N N

75 Br Cl H N NN

76 Cl Cl H N NN

77 CN Cl F O N N NN

78 CN Cl F N N N HO

79 CN Cl H N NHN

80 CN Cl H N NN

81 CN Cl H N N N N

82 CN Cl H N N N

83 CN Cl H N N N

84 CN Cl H N N N

85 CN Cl F N N S Cl

86 OCF3 Cl F N NO

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

87 CN Cl F N HO

88 CN Cl F N NN

89 OCF3 Cl F N N HO

90 CN Cl F N N HO

91 CN Cl H N N S

92 CN Cl H N S N

93 CN Cl F N N H N

94 CN Cl F N N

95 CN Cl F N N S

96 CN Cl F N N HO

97 OCF3 Cl H N N NO

98 CN Cl H N N NO

99 OCF3 Cl F N N H N

100 CN Cl F N HO

101 CN Cl F N NN

102 CN Cl F N HO

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

103 OCF3 Cl H N HN O

104 OCF3 Cl F OH N NN

105 CN Cl F N HN O

106 CN Cl F N N HO

107 CN Cl F N NN

108 OCF3 Cl F N HN O

109 CN Cl F N N N HO

110 OCF3 Cl F N N N HO

111 CN Cl F N N NN

112 CN Cl F N N N

113 CN Cl F N N H N

114 CN Cl F N N O

115 CN Cl F N S NH2 O O

116 OCF3 Cl F N N HO

117 CN Cl F N N HO

118 OCF3 Cl F N N HO

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

119 CN Cl F OH N N HO

120 OCF3 Cl F OH N N HO

121 CN Cl F OH N NN

122 CN Cl F N NN

123 CN Cl F N NN

124 CN Cl H N N H N

125 OCF3 Cl F OH N N N HO

126 CN Cl H N N

127 CN Cl H N ON

128 CN Cl H N N

129 CN Cl H N N H N

130 CN Cl H N Cl

131 CN Cl H N H2N O

132 CN Cl H N S H2N O O

133 CN Cl H N NH S O O

134 CN Cl H N S O O

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

135 CN Cl H N OH

136 CN Cl H N HO

137 CN Cl H N N

138 CN Cl H N S NH2 O O

139 CN Cl H N HN O

140 CN Cl H N NH SO O

141 CN Cl H N S O O

142 CN Cl H N OH

143 CN Cl H N OH

144 CN Cl H N HN S O O

145 CN Cl F OH N N NN

146 CN Cl H N N N H

147 CN Cl H N N H

148 CN Cl H N

149 CN Cl H N NN

150 OCF3 Cl F N NN

Compuesto R1 R2 R3 X y Z R8

151 CN Cl F OH N NN

152 CN Cl F OH N NN

153 OCF3 Cl F OH N NN

154 CN Cl F OH N NN

155 CN Cl F OH N NN

156 CN Cl F N NN

157 CN Cl F N N H N

158 CN Cl F N S O O

159 CN Cl F OH N N NN

160 CN Cl F N N HO

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, seleccionado de los compuestos 1, 2, 4-8, 10-16, 18, 20,

21, 23, 27, 28.

3. 35.

3. 47.

4. 52, 54, 56, 58.

6. 62.

6. 66.

6. 70, 72, 75, 78.

8. 90, 93, 96, 100, 101.

10. 106.

10. 112.

11. 121, 123, 125, 127, 129.

13. 136, 138.

14. 143, 145, 146 .

14. 160, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un soporte o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como medicamento.

10. Un compuesto según la reivindicación 1 para uso como medicamento para el tratamiento de la inflamación 15 o de una afección inflamatoria.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para uso como medicamento para el tratamiento de síndrome de dificultad respiratoria aguda, choque, toxicidad por oxígeno, síndrome de lesión multiorgánica secundario a septicemia, síndrome de lesión multiorgánica secundario a traumatismo, lesión por reperfusión de 20 tejido debida a bypass cardiopulmonar, infarto de miocardio, glomerulonefritis aguda, vasculitis, artritis reactiva, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, accidente cerebrovascular, lesión térmica, hemodiálisis, leucaféresis, enterocolitis necrotizante o síndrome asociado a la transfusión de granulocitos, psoriasis, rechazo de trasplante de órgano/tejido, reacción injerto contra hospedante, enfermedad autoinmunitaria, síndrome de Raynaud, tiroiditis autoinmunitaria, dermatitis, esclerosis múltiple, artritis reumatoidea, diabetes mellitus insulino-dependiente,

uveítis, enfermedad inflamatoria de los intestinos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa o lupus eritematoso sistémico o asma.