Derivados de amidas aromáticas como inhibidores de la cinasa C-KIT.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o un solvato, hidrato,

tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, - NH2, -NH(alquilo), -N(alquilo)2, -S(alquilo), -O(alquilo) o 4-aminofenilo;

W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo isoxazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo pueden 20 contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono;

R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C(1-3), con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono;

X es **Fórmula**

REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS

La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional de EE.UU. para la patente 60/793.471 presentada el 20 de abril de 2006.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos para su uso en procedimientos de reducción o inhibición de la actividad de cinasas de C-KIT en una célula o un sujeto, y el uso de tales procedimientos para prevenir o tratar en un sujeto un trastorno de células proliferativas y/o trastornos relacionados con C-KIT.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las proteínas quinasas son componentes enzimáticos de las vías de transducción de la señal que catalizan la transferencia del fosfato terminal del ATP al grupo hidroxi de los residuos tirosina, serina y/o treonina de las roteínas. Por lo tanto, los compuestos que inhiben las funciones proteína quinasa son herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas de la activación de la proteína quinasa. La sobreexpresión o la expresión inadecuada de las proteínas quinasas normales o mutantes en mamíferos ha sido el objeto de extensos estudios y se ha demostrado que juega un papel importante en el desarrollo de muchas enfermedades, incluidas diabetes, angiogénesis, psoriasis, reestenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular y cáncer. Los beneficios cardiotónicos de la inhibición de la quinasa también se han estudiado. En resumen, los inhibidores de las proteínas quinasas tienen una utilidad particular en el tratamiento de las enfermedades humanas y animales.

El receptor de tipo tirosina quinasa C-KIT y su ligando el factor de células madre (SCF) son esenciales para la hematopoyesis, la melanogénesis y la fertilidad. El SCF actúa a múltiples niveles de la jerarquía hematopoyética para promover la supervivencia, proliferación, diferenciación, adhesión y activación funcional de la célula. Tiene una 20 importancia particular en los linajes de mastocitos y eritroide, aunque también actúa sobre células madre y progenitoras multipotenciales, los megacariocitos y un subconjunto de progenitores linfoides (véase, Int J Biochem Cell Biol. 1999 Oct;31 (10) :1037-51) . Las mutaciones esporádicas de C-KIT, así como los mecanismos de activación autocrina/paracrina de la vía SCF/C-KIT se han implicado en varios tipos de tumores. La activación de C-KIT contribuye a la aparición de metástasis intensificando el crecimiento tumoral y reduciendo la apoptosis. Además, C-KIT está presente en algunos cánceres de pulmón (véase, Leuk Res. 2004 May;28 Suppl 1:S11-20) . El receptor CKIT también se expresa en más del 10% de los blastos en el 64% de las leucemias mielógenas agudas (LMA) y en el 95% de las LMA recidivadas. C-kit media en la proliferación y efectos anti-apoptóticos en la LMA (véase, Curr Hematol Rep. 2005 Jan;4 (1) :51-8) .

La expresión de C-Kit se ha documentado en una amplia variedad de tumores humanos, incluidos mastocitosis, leucemia de mastocitos, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de células asesinas naturales/linfocitos T, seminoma, disgerminoma, carcinoma de tiroides, carcinoma de pulmón microcítico, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, carcinoma de ovarios, leucemia mielógena aguda, linfoma anaplásico de células grandes, angiosarcoma, carcinoma endometrial, LLA de linfocitos T pediátrica, linfoma, carcinoma de mama y carcinoma de próstata. Véase, Heinrich, Michael C. et al. Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity: A Novel Molecular Approachtothe Treatment of KIT-Positive Malignancies. Journal of Clinical Oncology, Vol 20, No 6 (March 15) , 2002: pp 1692-1703.

Los documentos WO2006047277, W02006138155 y W02007048088, comprendidos en el estado de la materia conforme al Art. 54 (3) de CPE, desvelan derivados de amidas aromáticas que tienen la misma fórmula general (I) que los de la presente invención. Sin embargo, estos tres documentos no desvelan su uso en el tratamiento de mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos para su uso en la prevención o el tratamiento de mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica.

Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción detallada de la invención y de las reivindicaciones.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Los términos "que comprende", "que incluye" y "que contiene" se usan en la presente invención en su sentido abierto, no limitado. ABREVIATURAS [0010] Como se usa en la presente invención, las siguientes abreviaturas tienen como objetivo los siguientes significados (las abreviaturas adicionales se incluyen cuando sea necesario a lo largo de toda la memoria

descriptiva) :

ATP adenosina trifosfato

Boc o BOC terc-butoxicarbonilo

DCM diclorometano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

EDCI 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida clorhidrato

EDTA ácido etilendiaminatetraacético

EtOAc acetato de etilo

FP polarización de fluorescencia

HOBT o HOBt 1-hidroxibenzotriazol hidrato

LC/MS (ESI) Cromatografía líquida/espectro de masas (ionización por electronebulización)

MeOH Alcohol metílico

NMR Resonancia magnética nuclear

TA temperatura ambiente

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TLC cromatografía de capa fina

DEFINICIONES

El término "alquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 12 átomos de carbono, preferiblemente hasta 6 átomos de carbono, salvo que se indique otra cosa, aunque no se limita a metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, octilo, 2, 2, 4trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo 5 y dodecilo.

El término "hidroxialquilo" se refiere a radicales de cadena lineal y ramificada de hasta 6 átomos de carbono, en la cual un átomo de hidrógeno se ha sustituido por un grupo OH.

El término "hidroxialquilamino" se refiere a un grupo hidroxialquilo en el cual un átomo de hidrógeno de la cadena de carbono se ha sustituido por un grupo amino, en el cual el nitrógeno es el punto de unión al resto de la molécula.

El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo saturado o parcialmente insaturado compuesto de 3 a 8 átomos de carbono. En el anillo pueden estar presentes hasta cuatro sustituyentes alquilo. Ejemplos incluyen ciclopropilo, 1, 1-dimetil-ciclobutilo, 1, 2, 3-trimetilciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo y 4, 4dimetilciclohexenilo.

El término "dihidrosulfonopiranilo" se refiere al siguiente radical:

El término "hidroxialquilo" se refiere a al menos un grupo hidroxilo unido a cualquier átomo de carbono de una cadena alquilo.

El término "aminoalquilo" se refiere a al menos un grupo amino primario o secundario unido a cualquier tomo de carbono de una cadena alquilo, en donde un grupo alquilo es el punto de unión al resto de la molécula.

El término "alquilamino" se refiere aun amino con un sustituyente alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.

El término "dialquilamino" se refiere a un amino con dos sustituyentes alquilo, en el que el grupo amino es el punto de unión al resto de la molécula.

El término "heteroaromático" o "heteroarilo" se refiere asistemas de anillo aromáticos monocíclicos de 5 a 7 elementos o bibíclicos de 8 a 10 elementos, pudiendo consistir cualquier anillo en uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O u S, donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado de oxidación permitido. Ejemplos incluyen benzimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinolinilo, tiazolilo y tienilo.

El término "heteroátomo" se refiere a un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre, donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden existir en cualquier estado... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

A es fenilo o piridilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido con uno de cloro, flúor, metilo, -N3, -NH2, -NH (alquilo) , -N (alquilo) 2, -S (alquilo) , -O (alquilo) o 4-aminofenilo; W es pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o furanilo, cualquiera de los cuales puede estar conectado mediante cualquier átomo de carbono, en el que pirrolilo, imidazolilo isoxazolilo, oxazolilo, 1, 2, 4-triazolilo o furanilo pueden contener una sustitución de -Cl, -CN, -NO2, -OMe o -CF3, conectada a cualquier otro carbono; R2 es cicloalquilo, tiofenilo, dihidrosulfonopiranilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiridilo o dihidropiranilo, cualquiera de los cuales puede estar independientemente sustituido con uno o dos de cada uno de los siguientes: cloro, flúor y alquilo C (1-3) , con la condición de que tetrahidropiridilo esté conectado al anillo A mediante un enlace carbono-carbono; X es Z es CH o N; D1 y D2 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno o tomados conjuntamente forman un doble enlace con un oxígeno; D5 es hidrógeno o -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; Ra y Rb son independientemente hidrógeno, cicloalquilo haloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; E es N, S, O, SO o SO2, con la condición de que E no pueda ser N si se cumplen simultáneamente las tres siguientes condiciones: Qa está ausente, Qb está ausente y R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a E es N; Qa está ausente, es -CH2-, -CH2CR2-o C (O) ; Qb está ausente, es -NH-, -CH2-, -CH2CH2-o C (O) , con la condición de que Qb no pueda ser C (O) si Qa es C (O) , y adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si E es N y Qa está ausente, adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil) 2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-alquil-R4, -NH2 o un anillo de 5 o seis miembros que contiene al menos un heteroátomo N y puede contener opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de S, SO2, N y O, y el anillode 5 ó 6 miembros puede estar saturado, parcialmente insaturado o ser aromático, en el que el nitrógeno aromático en el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar presente como N-óxido, y el anillo de 5 ó 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con metilo, halógeno, alquilamino o alcoxi; R3 también puede estar ausente, con la condición de que R3 no esté ausente cuando E es nitrógeno; R4 es hidrógeno, -OH, alcoxi, carboxi, carboxamido o carbamoílo,

para su uso en un procedimiento para tratar mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que A es fenilo o piridilo; X es

y está orientado para con respecto a -NHCO-W.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que W e.

3. 2-imidazolil-4-carbonitrilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R2 es ciclohexenilo que puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo.

5. Un compuesto según la reivindicación 4, en el que: X es

Z es CH; D1 y D2 son cada uno hidrógeno; D3 y D4 son cada uno hidrógeno; D5 es -CH3, en el que dicho -CH3 puede estar relativamente orientado syn o anti; E es N; Qb está ausente, es -CH2-, -CH2CH2-o C (O) , con la condición de que Qb no pueda ser C (O) si Qa es C (O) , adicionalmente a condición de que Qb no pueda ser -NH-si R3 es un grupo amino o radical amino cíclico en el que el punto de unión a Qb es N; y R3 es hidrógeno, hidroxialquilamino, (hidroxialquil) 2amino, alquilamino, aminoalquilo, dihidroxialquilo, alcoxi, dialquilamino, hidroxialquilo, -COOH, -CONH2, -CN, -SO2-CH3, -NH2, piridilo, N-óxido de piridilo o morfolinilo.

6. Un compuesto según la reivindicación 5, en el que:

X es

7. Un compuesto según la reivindicación 6, comprendiendo dicho procedimiento además:

(i) administración de un agente quimioterapéutico; o

(ii) administración de terapia génica; o

(iii) administración de inmunoterapia; o

(iv) administración de radioterapia.

8. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de la reivindicación 1:

comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto un compuesto de fórmula I en una cantidad terapéuticamente eficaz para administración controlada por liberación de un dispositivo médico intraluminal de dicho compuesto.

9. Un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, para su uso en un procedimiento de la reivindicación 1,

comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I conjugado con un agente que elige diana.

10. Un compuesto de fórmula:

o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para prevenir en un sujeto mastocitosis, leucemia mastocítica, tumor del estroma gastrointestinal, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica, comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto una cantidad profilácticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Un compuesto de fórmula: o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en un procedimiento para tratar leucemia mastocítica, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica.

12. Un compuesto según la reivindicación 11, que comprende además la administración de:

(i) un agente quimioterapéutico; o

(ii) terapia génica; o

(iii) inmunoterapia; o (iv) radioterapia.

13. Un compuesto de fórmula:

o un solvato, hidrato, tautómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un procedimiento para tratar leucemia mastocítica, linfoma sinonasal de linfocitos citolíticos espontáneos/T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo, carcinoma de pulmón de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma cístico adenoide, angiosarcoma, carcinoma de endometrio o LLA de linfocitos T pediátrica en un sujeto,

comprendiendo dicho procedimiento administrar al sujeto dicho compuesto en una cantidad terapéuticamente eficaz para administración controlada por liberación de un dispositivo médico intraluminal de dicho compuesto.

14. Un compuesto según la reivindicación 8 o la reivindicación 13, en el que dicho dispositivo médico intraluminal comprende una prótesis endovascular.