Derivados de 3-alquil-5-(4-alquil-5-oxo-tetrahidrofuran-2-il)-pirrolidin-2-ona como productos intermedios en la síntesis de inhibidores de renina.

Compuesto de fórmula (II) **Fórmula**

en la que

R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;

y

R4 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-8, fenil o naftilalquilo C1-4, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido con alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, OH, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, halógeno y/o con trifluorometilo;

o una sal del mismo

Derivados de 3-alquil-5- (4-alquil-5-oxo-tetrahidrofuran-2-il) -pirrolidin-2-ona como productos intermedios en la síntesis de inhibidores de renina Campo de la invención La presente invención se refiere a compuestos de lactama-lactona C-8 novedosos. Además, la presente invención proporciona métodos para la preparación de estos compuestos de lactama-lactona C-8.

Estos compuestos de lactama-lactona C-8 son más específicamente los compuestos de 5- (5-oxo-tetrahidrofuran-2il) -pirrolidin-2-ona según la fórmula (II) , como se muestra a continuación. Tales compuestos son productos intermedios clave en la preparación de inhibidores de renina, en particular derivados de 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamida, o sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Por tanto, la presente invención también se refiere a productos intermedios útiles en la preparación de estos inhibidores de renina, así como a métodos para la preparación de estos inhibidores de renina y sus productos intermedios.

Antecedentes de la invención La renina pasa desde los riñones a la sangre, en donde efectúa la escisión del angiotensinógeno, liberando el decapéptido angiotensina I, que se escinde después en los pulmones, los riñones y otros órganos para formar el octapéptido angiotensina II. El octapéptido aumenta la tensión arterial, tanto directamente mediante vasoconstricción arterial, como indirectamente mediante la liberación desde las glándulas suprarrenales de la hormona de retención de ión sodio aldosterona, acompañada por un aumento en el volumen del fluido extracelular, aumento que puede atribuirse a la acción de la angiotensina II. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina conducen a una reducción en la formación de angiotensina I, y por consiguiente, se produce una cantidad más pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona peptídica activa es una causa directa del efecto hipotensivo de los inhibidores de renina.

Con compuestos tales como (con el nombre INN) el alisquireno ( (2S, 4S, 5S, 7S) -5-amino-N- (2-carbamoil-2-metilpropil) -4-hidroxi-2-isopropil-7-[4-metoxi-3- (3-metoxi-propoxi) -bencil]-8-metilnonanamida) , se ha desarrollo un nuevo anti-hipertensivo que interfiere con el sistema de renina-angiotensina al principio de la biosíntesis de angiotensina II.

Debido a que el compuesto comprende 4 átomos de carbono quirales, la síntesis del compuesto enantioméricamente puro es muy necesaria. Por tanto, son bienvenidas las rutas enmendadas de síntesis que permitan tener una síntesis más conveniente de este sofisticado tipo de moléculas.

Tales derivados de 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamida, son cualquiera de aquéllos que tengan una actividad inhibidora de renina, y por consiguiente, que tengan utilidad farmacéutica, e incluyen, por ejemplo, los que se dan a conocer en la patente estadounidense n.º 5, 559, 111. Hasta la fecha, en la bibliografía se describen diferentes métodos de preparación de los derivados de 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino8-aril-octanoilamida.

En el documento EP-A-0678, 503, se describen 8-amino-y-hidroxi-w-aril-alcanocarboxamidas, que muestran propiedades inhibidoras de renina, y podrían utilizarse como agentes anti-hipertensivos en preparaciones farmacéuticas.

En el documento WO 02/02508, se describe un procedimiento de fabricación de múltiples etapas para obtener las 8amino-y-hidroxi-w-aril-alcanocarboxamidas, en el que el producto intermedio central es un ácido 2, 7-dialquil-8-aril-4ºcténico o un éster de ácido 2, 7-dialquil-8-aril-4-octénico. El doble enlace de este producto intermedio se halogena de manera simultánea en la posición 4/5, y se hidroxila en la posición 4 por medio de (bajo) condiciones de halolactonización. La halolactona se convierte en una hidroxilactona y después el grupo hidroxilo se convierte en un grupo saliente, el grupo saliente se sustituye por azida, la lactona se amida y después la azida se convierte en el grupo amina.

Procedimientos adicionales para la preparación de productos intermedios para fabricar las 8-amino-y-hidroxi-w-arilalcanocarboxamidas se describen en el documento WO02/092828, relacionado con la preparación de los ésteres 2alquil-5-halo-pent-4-en-carboxílicos, en el documento WO 2001/009079 relacionado con la preparación de ácidos 2alquil-5-halo-pent-4-en-carboxílicos, en el documento WO 02/08172 relacionado con la preparación de 2, 7-dialquil-4hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamidas, en el documento WO 02/02500 relacionado con ácidos 2-alquil-3-fenilpropiónicos, y en el documento WO02/024878 relacionado con 2-alquil-3-fenil-propanoles.

En el documento EP-A-1215201, se da a conocer una ruta alternativa para obtener las 8-amino-y-hidroxi-w-arilalcanocarboxamidas. En el documento GB-A-0511686, 8, se da a conocer aún una ruta alternativa para obtener las 8-amino-y-hidroxi-w-aril-alcanocarboxamidas usando un producto intermedio de pirrolidina.

Aunque los procedimientos existentes pueden conducir a los inhibidores de renina deseados, en particular los derivados de 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamida, existe una necesidad de proporcionar una ruta sintética alternativa de estos derivados de 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8

aril-octanoilamida, para asegurar su fabricación de una manera simple y eficiente.

Sumario de la invención Sorprendentemente, ahora se ha encontrado que los inhibidores de renina, en particular los derivados de 2 (S) , 4 (S) , 5 (S) , 7 (S) -2, 7-dialquil-4-hidroxi-5-amino-8-aril-octanoilamida, pueden obtenerse en una alta pureza diastereomérica y enantiomérica y de una manera económica, usando un compuesto de lactama-lactona C-8 10 novedoso, en particular un compuesto de 5- (5-oxo-tetrahidro-furan-2-il) -pirrolidin-2-ona, como material de partida. En particular, se encontró que, usando un compuesto de lactama-lactona C-8, en particular un compuesto de 5- (5-oxotetrahidro-furan-2-il) -pirrolidin-2-ona, como un bloque de construcción quiral, e introduciendo el resto aromático orgánico al final de la síntesis, el procedimiento es más económico que los procedimientos de la técnica anterior en los que se introduce el resto aromático orgánico en el andamiaje en las primeras etapas de las secuencias de síntesis. Además, la utilización de un compuesto de lactama-lactona C-8 bloquea y conserva convenientemente la estereoquímica, y por tanto, simplifica el método de preparación de tales tipos sofisticados de moléculas.

Descripción detallada de la invención Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (II)

en la que R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8; y R4 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-8, fenil o naftilalquilo C1-4, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido con alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, OH, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, halógeno y/o con trifluorometilo;

o una sal del mismo.

En una realización preferida, R3 es alquilo C1-7, preferiblemente alquilo C3-6 ramificado, más preferiblemente isopropilo. En una realización preferida, R4 es alquilo C1-7, preferiblemente alquilo C3-6 ramificado, más preferiblemente isopropilo. Preferiblemente, el compuesto según la fórmula (II) tiene la siguiente estereoquímica:

Lo más preferiblemente, el compuesto de fórmula (II) tiene la siguiente estructura:

Un compuesto de fórmula (II) puede usarse, entre otros, para la síntesis de sustancias farmacéuticamente activas, preferiblemente inhibidores de renina, tales como alisquireno, especialmente tal como se describe a continuación.

Los presentes inventores han encontrado métodos convenientes de preparación del producto intermedio clave de fórmula (II) tal como se describirá con detalle a continuación. Cualquiera de las etapas de reacción, o bien solas o bien en una combinación adecuada, puede emplearse para producir el compuesto de fórmula (II) . Además, cualquiera de las siguientes etapas de reacción, solas o en una combinación adecuada, puede emplearse en la síntesis de un inhibidor de renina, tal como alisquireno.

Por tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a un método para preparar un compuesto de fórmula (II) , 10 tal como se describió anteriormente, comprendiendo dicho procedimiento someter un compuesto de fórmula (I)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , o una sal del mismo, a hidrogenación para convertir el resto azida en una amina y para efectuar el cierre del anillo de lactama. Esta etapa de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (II)

en la que5 R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8; y R4 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-8, fenil o naftilalquilo C1-4, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido con alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, OH, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, halógeno y/o con trifluorometilo;

o una sal del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado.

3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2, que tiene la siguiente estereoquímica:

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la fórmula:

5. Compuesto de fórmula (II’)

en la que R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8; y R4 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-8, fenil o naftilalquilo C1-4, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido con alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, OH, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, halógeno y/o con trifluorometilo; o una sal del mismo.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R3 y R4 son independientemente alquilo C3-6 ramificado.

7. Compuesto según la reivindicación 5 ó 6, que tiene la siguiente estereoquímica:

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, que tiene la fórmula

9. Método para preparar un compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho método someter un compuesto de fórmula (I’)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , y Aux* es un auxiliar que puede formar un éster o una amida con la funcionalidad carbonilo, o una sal del mismo, a hidrogenación, para convertir el resto azida en una amina y para efectuar el cierre del anillo de lactama.

10. Método para preparar un compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, comprendiendo dicho método someter un compuesto de fórmula (I)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , o una sal del mismo, a hidrogenación, para convertir el resto azida en una amina y para efectuar el cierre del anillo de lactama.

11. Método para preparar un compuesto de fórmula (II) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 5 comprendiendo dicho procedimiento someter un compuesto de fórmula (III)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , o una sal del mismo, a conversión (a) en un anhídrido de fórmula (IV)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , y R6 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C38, o una sal del mismo; para activar el resto ácido, seguido por hidrogenación para convertir el resto azida en una amina y para efectuar el cierre del anillo de lactama;

o (b) en un éster de fórmula (V)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , y R7 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C38, o una sal del mismo; seguido por hidrogenación para convertir el resto azida en una amina y para efectuar el cierre del anillo de lactama.

12. Método para preparar un compuesto de fórmula (VI)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, o una sal del mismo; que comprende introducir el grupo activador en el nitrógeno de un compuesto de fórmula (II) , según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo.

13. Compuesto de fórmula (VI)

en la que R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8;

R4 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-8, fenil o naftilalquilo C1-4, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido con alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, OH, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, halógeno y/o con trifluorometilo; y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato;

o una sal del mismo.

14. Compuesto según la reivindicación 13, que tiene la fórmula 15. Compuesto según la reivindicación 13 ó 14, que tiene la fórmula

16. Método para preparar un compuesto de fórmula (VIII)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, R1 es halógeno, hidroxilo, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4, o una sal del mismo;

que comprende la etapa de abrir el anillo de lactama de la lactama-lactona N-activada de fórmula (VI) , o una sal de la misma según cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, con un compuesto de fórmula (VII)

en la que Y es un grupo que contiene metal, tal como -Li, -MgX, -magnesatos, especies de aril-magnesio, especies de alquil-magnesio, -MnX, (alquil) 3MnLi o -CeX2, en los que X es halógeno, tal como Cl, I o Br, más preferiblemente 15 Br; y R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) .

17. Método según la reivindicación 16, en el que la lactama-lactona N-activada de fórmula (VI) se hace reaccionar con un compuesto de la siguiente fórmula:

18. Compuesto de fórmula (VIII)

en la que R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8; R4 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-8, fenil o naftilalquilo C1-4, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido con alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, OH, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, halógeno y/o con trifluorometilo;

R1 es halógeno, hidroxilo, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; y R2 es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4; y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato;

o una sal del mismo.

19. Compuesto según la reivindicación 18, que tiene la fórmula 20. Compuesto según la reivindicación 18 ó 19, que tiene la fórmula 21. Compuesto de fórmula (VIII’)

en la que R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8; R4 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-8, fenil o naftilalquilo C1-4, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido con alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, OH, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, halógeno y/o con trifluorometilo; R1 es halógeno, hidroxilo, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, 10 hidroxilo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4; y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato;

o una sal del mismo.

22. Compuesto según la reivindicación 21, en forma de una sal.

23. Compuesto según la reivindicación 21 ó 22, en forma de la sal de Li, Na, K, Mg, Ca, amina primaria, secundaria 15 o terciaria.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, que tiene la fórmula o preferiblemente una sal del mismo.

25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 24, que tiene la fórmula o en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, o una sal del mismo,

(a) que comprende la reducción del carbonilo bencílico del compuesto de fórmula (VIII) , según las reivindicaciones 18 a 20, o un compuesto de fórmula (VIII’) , según las reivindicaciones 21 a 25, para dar un resto metileno; o (b) comprendiendo un método para preparar un compuesto de fórmula (X)

tal como se definió para un compuesto de fórmula (VIII) , Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, o una sal del mismo, comprendiendo dicho método la reducción del carbonilo bencílico del compuesto de fórmula (VIII) , según las reivindicaciones 18 a 20, para dar un resto hidroxilo,

(c) comprendiendo un método para preparar un compuesto de fórmula (X’)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, o una sal del mismo, comprendiendo dicho método la reducción del carbonilo bencílico del

compuesto de fórmula (VIII’) , según las reivindicaciones 21 a 25, para dar un resto hidroxilo, y después hidrogenación del compuesto de fórmula (X’) para dar un compuesto de fórmula (IX) ; o (d) comprendiendo un método para preparar un compuesto de fórmula (XI)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato,

o una sal del mismo,

comprendiendo dicho método la reducción del carbonilo bencílico del compuesto de fórmula (VIII) , según las reivindicaciones 18 a 20, para dar un resto hidroxilo, después ciclación de los restos alcohol bencílico y amina del compuesto de fórmula (X) ,

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron 15 para un compuesto de fórmula (VIII) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato,

o una sal del mismo, para dar un resto pirrolidina y después hidrogenación o reducción del resto pirrolidina del compuesto (XI) para abrir el anillo, y para obtener el

resto metileno en la posición 8 para formar un compuesto de fórmula (IX) , en el que en el método (d) el compuesto de fórmula (XI) se convierte opcionalmente en una sal de pirrolidina de fórmula (XI’) o una base libre de pirrolidina (XI’’)

en las que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) y X- es un anión, tal como un haluro, trifluoroacetato, sulfato, nitrato, oxalato, sulfonato, triflato, fosfonato o fosfato,

(e) comprendiendo la preparación de un compuesto de fórmula (X”)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) , Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato y Act” es un grupo electroatractor, o una sal del mismo,

mediante reducción del carbonilo bencílico del compuesto de fórmula (VIII) , según las reivindicaciones 18 a 20, para 10 dar un resto hidroxilo, después conversión del alcohol bencílico del compuesto de fórmula (X) en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) , Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, para dar un resto alcohol activado,

seguido por hidrogenación o reducción del resto alcohol activado del compuesto de fórmula (X”) en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) , Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato y Act” es un grupo electroatractor, o una sal del mismo, para obtener el resto metileno en posición 8,

en el que en el método (e) Act” es opcionalmente -C (=O) -R9, en el que R9 puede ser alquilo sustituido, alquiloxi-R10,

aralquilo sustituido, arilo sustituido u O-alquilo sustituido o no sustituido, O-arilo sustituido, NH-R10, en el que R10 puede ser alquilo sustituido, arilo sustituido, aralquilo sustituido, tal como bencilo sustituido, benzoílo, sulfonilo sustituido, en los que el sustituyente es en cada caso uno o más restos electroatractores, tales como F o CF3; o (f) comprendiendo la reducción del carbonilo bencílico del compuesto de fórmula (VIII) , según las reivindicaciones 18 a 20, para dar un 25 resto hidroxilo, después la transformación del compuesto de fórmula (X) en la que R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) , Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, para dar un derivado de tiocarbonilo y a continuación someter el mismo a reducción basada en radicales para obtener el compuesto de fórmula (IX) ,

en la que el derivado de tiocarbonilo se selecciona opcionalmente del grupo que consiste en tionocarbamatos, tales como derivados de imidazolilo, tiocarbonilos, tales como xantatos y tionocarbonatos, o en la que el derivado de tiocarbonilo es opcionalmente un tionocarbamato de fórmula (XV) en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, R1 es halógeno, hidroxilo, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno, hidroxilo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4, o una sal del mismo;

en el que el derivado de tiocarbonilo se hace reaccionar opcionalmente con Bu3SnH o con tris (trimetilsilil) -silano.

27. Compuesto de fórmula (XI’) o compuesto de fórmula (XI’’)

en las que R3 es alquilo C1-7 o cicloalquilo C3-8; R4 es alquilo C1-7, alquenilo C2-7, cicloalquilo C3-8, fenil o naftilalquilo C1-4, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido con alquilo C1-4, O-alquilo C1-4, OH, alquilamino C1-4, dialquilamino C1-4, halógeno y/o con trifluorometilo; R1 es halógeno, hidroxilo, halogenoalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquiloxilo C1-6 o alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2 es halógeno,

hidroxilo, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4; y

X

es un anión, tal como un haluro, trifluoroacetato, sulfato, nitrato, oxalato, sulfonato, triflato, fosfonato o fosfato.

28. Compuesto según la reivindicación 27, que tiene la fórmula

29. Compuesto según la reivindicación 27 ó 28, que tiene la fórmula

30. Método para preparar un compuesto de fórmula (XII)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron 5 para un compuesto de fórmula (VIII) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, o una sal del mismo,

que comprende preparar un compuesto de fórmula (IX) según un método según la reivindicación 26; seguido por hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX)

con una amina de fórmula XIII,

(en la que el nitrógeno de amido también puede estar protegido si se desea y eliminarse el grupo protector después en el compuesto protegido correspondiente de fórmula XII) , o una sal del mismo.

31. Método para preparar un compuesto de fórmula (XII)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) y Act es un grupo activador seleccionado de un grupo protector de amino, en particular un carbamato, o una sal del mismo,

que comprende preparar un compuesto de fórmula (IX) según un método según la reivindicación 26; convertir el compuesto de fórmula (IX) en un compuesto de fórmula (IX’) ,

y después hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IX’)

con una amina de fórmula XIII,

(en la que el nitrógeno de amido también puede estar protegido si se desea y eliminarse el grupo protector después en el compuesto protegido correspondiente de fórmula XII) , o una sal del mismo.

32. Método para preparar un compuesto de fórmula (XIV)

en la que R3 y R4 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (II) , R1 y R2 son tal como se definieron para un compuesto de fórmula (VIII) , o una sal del mismo, que comprende una o más de las siguientes etapas, o 10 bien individualmente o bien en cualquier combinación:

- fabricar un compuesto de fórmula II según una de las reivindicaciones 9, 10, 11, o una sal del mismo,

- fabricar un compuesto de fórmula VI según la reivindicación 12, o una sal del mismo,

- fabricar un compuesto de fórmula VIII según la reivindicación 16, o una sal del mismo, y

- fabricar un compuesto de fórmula IX según la reivindicación 26, o una sal del mismo. 15 33. Método según la reivindicación 32, en el que el compuesto de fórmula (XIV) es alisquireno.