Derivados de 1,2,4-triazol que contienen un grupo de sulfamato como inhibidores de aromatasa.

Compuesto de fórmula III o IV **Fórmula**

en las que

D, E y F son cada uno independientemente entre sí un grupo de unión opcional;

P es un anillo triazol, Q y R son independientemente entre sí un sistema de anillos carbocíclico, aromático de 6 miembros;

al menos uno de P, Q y R está sustituido con uno o más átomos de halógeno; y

al menos Q comprende un grupo sulfamato.

Derivados de 1, 2, 4-triazol que contienen un grupo sulfamato como inhibidores de aromatasa Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto.

En particular la presente invención se refiere a un compuesto y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto. La presente invención también se refiere al uso del compuesto o composición en aplicaciones terapéuticas.

Antecedentes de la invención La evidencia sugiere que los estrógenos son los mitógenos principales implicados en promover el crecimiento de tumores en tejidos endocrino-dependientes, tales como la mama y el endometrio. Aunque las concentraciones de estrógenos en plasma son similares en mujeres con o sin cáncer de mama, los niveles de estrona y estradiol en tumor de mama son significativamente superiores a los de sangre o tejido de mama normal. Se piensa que la síntesis in situ de estrógenos constituye una contribución importante a los altos niveles de estrógenos en tumores y por tanto inhibidores, en particular inhibidores específicos, de la biosíntesis de estrógenos tienen un posible valor para el tratamiento de tumores endocrino-dependientes.

A lo largo de las dos últimas décadas, ha habido un considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la ruta de aromatasa (que convierte el precursor androgénico androstenodiona en estrona) . Sin embargo, ahora hay nuevas evidencias de que la ruta de estrona sulfatasa (E1-STS) , es decir la hidrólisis de sulfato de estrona para dar estrona (de E1 S a E1) , y aromatasa (es decir conversión de androstenodiona en estrona) representan la producción de estrógenos en tumores de mama.

Las figuras 1 y 2 son diagramas esquemáticos que muestran algunas de las enzimas implicadas en la síntesis in situ de estrona a partir de sulfato de estrona, estradiol y androstenodiona.

En la figura 2, que muestra esquemáticamente el origen de esteroides estrogénicos en mujeres posmenopáusicas, “RE” indica receptor de estrógenos, “DHA-S” indica sulfato de deshidroepiandrosterona, “Adiol” indica androstenodiol, “E1-STS” indica estrona sulfatasa, “DHA-STS” indica DHA-sulfatasa, “Adiol-STS” indica adiol sulfatasa y “17B-HSD” indica estradiol 17B-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Tal como puede observarse, las dos enzimas principales que están implicadas en la síntesis periférica de estrógenos son la enzima aromatasa y la enzima estrona sulfatasa.

En resumen, la enzima aromatasa convierte la androstenodiona, que se secreta en grandes cantidades por la corteza suprarrenal, en estrona. Recientes informes han sugerido que algunas flavonas pueden inhibir la actividad aromatasa.

Sin embargo, mucha de la estrona así formada se convierte en sulfato de estrona (E1S) y ahora hay una cantidad considerable de evidencias que muestran que E1S en plasma y tejidos actúa como depósito para la formación de estrona mediante la acción de estrona sulfatasa.

Con respecto a esto, ahora se cree que la ruta de estrona sulfatasa (E1-STS) (es decir la hidrólisis de sulfato de estrona para dar estrona (de E1S a E1) ) es una fuente principal de estrógenos en tumores de mama. Esta teoría está respaldada por una moderada reducción de la concentración de estrógenos en plasma en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con inhibidores de aromatasa, tales como aminoglutetimida y 4-hidroxiandrostenodiona y también por el hecho de que la concentración de E1S en plasma en estos pacientes tratados con inhibidores de aromatasa sigue siendo relativamente alta. La larga semivida de E1S en la sangre (10-12 h) en comparación con los estrógenos no conjugados (20 min.) y los altos niveles de actividad esteroide sulfatasa en el hígado y, en tejidos de mama normales y malignos, también respaldan esta teoría.

Por tanto, la formación de estrógenos en tejidos endometriales y de mama malignos mediante la ruta de sulfatasa realiza una contribución principal a la alta concentración de estrógenos que están presentes en estos tumores. Sin embargo, la inhibición de las rutas tanto de aromatasa como de sulfatasa puede ofrecer un beneficio terapéutico considerable.

El documento PCT/GB92/01587 enseña novedosos inhibidores de esteroide sulfatasa y composiciones farmacéuticas que los contienen para su uso en el tratamiento de tumores dependientes de estrona, especialmente cáncer de mama. Estos inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato, tales como N, N-dimetil-estrona-3-sulfamato de y, preferiblemente, estrona-3-sulfamato (por lo demás conocido como “EMATE”) . EMATE tiene la siguiente estructura:

Se sabe que EMATE es un potente inhibidor de E1-STS ya que presenta una inhibición de más del 99% de actividad E1-STS en células MCF-7 intactas a 0, 1 nM. EMATE también inhibe la enzima E1-STS de una manera dependiente del tiempo y de la concentración, lo que indica que actúa como inactivador dirigido a sitio activo. Aunque EMATE se diseñó originalmente para la inhibición de E1-STS, también inhibe la deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHA-STS) , que es una enzima que se cree que tiene un papel fundamental en la regulación de la biosíntesis del esteroide estrogénico androstenodiol. Además, ahora hay evidencias que sugieren que el androstenodiol puede tener una importancia incluso mayor como promotor del crecimiento de tumor de mama. EMATE también es activo in vivo ya que se obtuvo una inhibición casi completa de actividades de E1-STS (99%) y DHA-STS (99%) en hígado de rata cuando se administró o bien por vía oral o bien por vía subcutánea. Además, se ha mostrado que EMATE tiene un efecto de potenciación de la memoria en ratas. Estudios en ratones han sugerido una asociación entre la actividad DHA-STS y la regulación de parte de la respuesta inmunitaria. Se piensa que esto también puede producirse en seres humanos. El átomo de O de puente del resto sulfamato en EMATE es importante para la actividad inhibidora. Por tanto, cuando se sustituye el átomo 3-O por otros heteroátomos como en estrona-3-N-sulfamato y estrona-3-S-sulfamato, estos análogos son inactivadores más débiles no dependientes del tiempo.

Además de la estrona, el otro esteroide principal con propiedades estrogénicas que se produce por mujeres posmenopáusicas es el androstenodiol (véase la figura 2) .

El androstenodiol, aunque es un andrógeno, puede unirse al receptor de estrógenos (RE) y puede estimular el crecimiento de células de cáncer de mama positivas para RE y el crecimiento de tumores de mama inducidos por carcinógenos en la rata. De manera importante, en mujeres posmenopáusicas el 90% del androstenodiol producido se origina a partir del andrógeno sulfato de deshidroepiandrosterona (DHA-S) que se secreta en grandes cantidades por la corteza suprarrenal. DHA-S se convierte en DHA por la DHA sulfatasa, que puede ser igual que, o diferente de, la enzima, estrona sulfatasa, que es responsable de la hidrólisis de E1S.

Durante los últimos 10-15 años también se ha llevado a cabo una investigación considerable para desarrollar potentes inhibidores de aromatasa, algunos de los cuales se comercializan ahora. Sin embargo, en tres informes recientes de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que recibieron terapia con inhibidores de aromatasa, las concentraciones de E1S en plasma permanecieron entre 400-1000 pg/ml.

Por tanto, en resumen, se piensa que la síntesis in situ de estrógenos realiza una contribución importante a los altos niveles de estrógenos en tumores y por tanto inhibidores específicos de la biosíntesis de estrógenos tienen posible valor para el tratamiento de tumores endocrino-dependientes.

Además, aunque la formación de estrógenos en tejidos endometriales y de mama malignos mediante la ruta de sulfatasa realiza una contribución principal a la alta concentración de estrógenos, todavía hay otras rutas enzimáticas que contribuyen a la síntesis in vivo de estrógenos.

La presente invención busca proporcionar compuestos novedosos adecuados para la inhibición de la actividad esteroide sulfatasa y la actividad aromatasa. ***

Aspectos resumidos de la presente invención La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que los compuestos policíclicos de las reivindicaciones pueden usarse como inhibidores eficaces de esteroide sulfatasa y/o inhibidores de aromatasa y/o como agentes que pueden influir sobre el ciclo celular y/o como agentes que pueden influir sobre la apoptosis.

En un aspecto, la presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que los compuestos policíclicos de las reivindicaciones pueden usarse como inhibidores eficaces de esteroide sulfatasa y/o... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula III o IV

Fórmula III

Fórmula IV

en las que D, E y F son cada uno independientemente entre sí un grupo de unión opcional;

P es un anillo triazol, Q y R son independientemente entre sí un sistema de anillos carbocíclico, aromático de 6 miem

bros;

al menos uno de P, Q y R está sustituido con uno o más átomos de halógeno; y 10 al menos Q comprende un grupo sulfamato.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos uno de los grupos de unión opcionales está presente.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que sólo uno de los grupos de unión opcionales está presente.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los grupos de unión opcionales se seleccionan independientemente de C=O y grupos hidrocarbilo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los grupos de unión opcionales se seleccionan independientemente de C=O y grupos hidrocarburo lineales o ramificados que contienen al menos un heteroátomo en el grupo.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los grupos de unión opcionales se seleccionan independientemente de C=O y grupos hidrocarburo y un grupo de fórmula

en la que n es de 1 a 6 e Y = oxígeno, azufre o CH2.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los grupos de unión opcionales se seleccionan independientemente de C=O y grupos hidrocarburo lineales o ramificados que tienen una cadena de carbono de desde 1 hasta 6 átomos de carbono y un grupo de fórmula en la que n es de 1 a 6 e Y = oxígeno, azufre o CH2.

8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que E se selecciona de grupos hidrocarburo lineales o ramificados que contienen al menos un heteroátomo en el grupo.

9. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que E se selecciona de grupos hidrocarburo que comprenden al menos 2 carbonos y un grupo de fórmula

en la que n es de 1 a 6 e Y = oxígeno, azufre o CH2.

10. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que E se selecciona de grupos hidrocarburo lineales o ramificados que tienen una cadena de carbono de desde 2 hasta 6 átomos de carbono y un grupo de fórmula en la que n es de 1 a 6 e Y = oxígeno, azufre o CH2.

11. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores de fórmula V

Fórmula V en la que D y E son cada uno independientemente entre sí un grupo de unión opcional, P y Q son independientemente entre sí un sistema de anillos; y al menos Q comprende un grupo sulfamato.

12. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que P e.

4. 1, 2, 4-triazol.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que P es 1H-1, 2, 4-triazol.

14. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionándose el compuesto del grupo que consiste en

15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en medicina.

16. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 opcionalmente mezclado con un portador, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

17. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para su uso en la terapia de un estado o enfermedad asociado con STS y/o aromatasa y/o ciclo celular y/o apoptosis y/o crecimiento celular.

18. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para su uso en la terapia de un estado o enfermedad asociado con STS y aromatasa.

19. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para su uso en la terapia de un estado o enfermedad asociado con niveles adversos de STS y/o niveles adversos de aromatasa y/o ciclo celular y/o apoptosis y/o crecimiento celular.

Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para su uso en la terapia de un estado o enfermedad asociado con niveles adversos de STS y niveles adversos 15 de aromatasa.

21. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad STS y/o inhibir la actividad aromatasa.

22. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad STS e inhibir la actividad aromatasa.

23. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para su uso en la terapia de un estado o enfermedad asociado con aromatasa, en el que el compuesto es de fórmula III o IV

Fórmula III

Fórmula IV en las que D, E y F son cada uno independientemente entre sí un grupo de unión opcional, P es un anillo triazol, Q y R son independientemente entre sí un sistema de anillos carbocíclico, aromático de 6 miem

bros; al menos uno de P, Q y R está sustituido con uno o más átomos de halógeno y al menos Q comprende un grupo sulfamato.

24. Uso según la reivindicación 23, en el que el estado o enfermedad está asociado con STS y aromatasa.

25. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para su uso en la terapia de un estado o enfer10 medad asociado con niveles adversos de aromatasa, en el que el compuesto es de fórmula III o IV

Fórmula III

Fórmula IV

en las que D, E y F son cada uno independientemente entre sí un grupo de unión opcional, 15 P es un anillo triazol, Q y R son independientemente entre sí un sistema de anillos carbocíclico, aromático de 6 miem

bros;

al menos uno de P, Q y R está sustituido con uno o más átomos de halógeno y

al menos Q comprende un grupo sulfamato.

26. Uso según la reivindicación 25, en el que el estado o enfermedad está asociado con niveles adversos de STS 20 y niveles adversos de aromatasa.

27. Uso de un compuesto en la fabricación de un medicamento para inhibir la actividad aromatasa, en el que el compuesto es de fórmula III o IV

Fórmula III Fórmula IV

en las que D, E y F son cada uno independientemente entre sí un grupo de unión opcional, P es un triazol, Q y R son independientemente entre sí un sistema de anillos carbocíclico, aromático de 6 miembros; al menos uno de P, Q y R está sustituido con uno o más átomos de halógeno y al menos Q comprende un grupo sulfamato.

28. Uso según la reivindicación 27 para inhibir la actividad STS e inhibir la actividad aromatasa.