ESTRA-1,3,5(10)-TRIEN-3-ILSULFAMATOS 2-SUSTITUIDOS CON EFECTO ANTITUMORAL.

Utilización de estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales en las cuales la inhibición de la polimerización de tubulina ejerce un efecto positivo:

en los que los radicales R 1 y R 2 , R 6 y R 7 , R 14 y R 15 , R 16 y R 17 , así como R 18 presentan los siguientes significados: R 1 es hidrógeno, C1-C5-alquilo o C1-C5-acilo, R 2 es C1-C5-alcoxi, C1-C5-alquilo o un radical -O-CnFmHo en el que n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m>1 y m+0=2n+1, si R 2 es alquilo, R 17 puede ser C1-C5-alcoxi, R 6 es hidrógeno, R 7 es hidrógeno, hidroxi, amino, acilamino, donde si R 6 y R 7 no son hidrógeno, R 17 puede ser C1-C5-alcoxi, o R 6 y R 7 juntos son oxígeno, oxima u O(C1-C5-alquil)-oxima, y R 14 y R 15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno o un enlace adicional, R 16 es hidrógeno, R 17 es un grupo CHXY en el que X representa un átomo de hidrógeno, fluoro, un grupo hidroxi o un radical alquilo con C1-4 átomos de carbono e Y representa un átomo de hidrógeno o fluoro, en el que, si X es un grupo hidroxi, Y puede ser sólo hidrógeno, R 18 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, donde si R 18 es un grupo metilo, R 17 puede ser un sulfamato SO3NHR 1 , en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente hasta dos doble enlaces, así como sus sales farmacéuticamente aceptables

La presente invención se refiere a estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos y a su utilización para la preparación de medicamentos que presentan una actividad antitumoral.

Los microtúbulos son orgánulos que aparecen en la mayoría de las células 5 eucariontes y desempeñan allí una serie de funciones, tales como mitosis, movimientos intracelulares, migración celular y el diseño de la forma celular. Los microtúbulos son polímeros de tubulina, que por su parte constituye un dímero constituido por una unidad α y una unidad β. Dichos heterodímeros están unidos a dos moléculas de guanosintrifosfato (GTP), estando unido uno de los GTP fijamente y 10 siendo el otro intercambiable. Los heterodímeros polimerizan en una disposición cabeza a cola para dar macromoléculas filiformes, los denominados protofilamentos, que por su parte se agregan formando orgánulos tubulares, los microtúbulos. Los microtúbulos están sujetos a una formación y degradación continua. El equilibrio entre crecimiento y degradación depende de la disponibilidad de nuevas sub-unidades de 15 GTP-tubulina y de la velocidad de hidrólisis del segundo GTP unido. Al extremo positivo, se unen nuevas sub-unidades, mientras que del extremo negativo se eliminan sub-unidades por difusión. Es conocido que las sustancias citotóxicas, tales como colchicina, vinblastina, vincristina, taxol, epotilonas, podofilotoxina, steganicina, combretastatina y 2-metoxiestradiol afectan a la formación y degradación de los 20 microtúbulos (polimerización de tubulina y despolimerización de tubulina) y por tanto son capaces de influenciar la división celular con especificidad de fases. Esto se refiere, en particular, a células neoplásticas de rápido crecimiento cuyo crecimiento se ve sustancialmente inafectado por mecanismos de regulación intracelulares. Los principios activos de este tipo son básicamente aptos para el tratamiento de tumores 25 malignos.

Fotsis et al. Nature 1994, 368, 237-239 se refieren a que 2-metoxiestradiol inhibe el crecimiento de tumores y la angiogénesis.

Cushman et al. J. Med. Chem. 1995, 38, 2041-2049 han investigado el efecto citotóxico e inhibidor de la polimerización de tubulina de 2-metoxiestradiol y han 30 relatado en J. Med. Chem. 1997, 40, 2323-2334 que los derivados de 2-alcoxi-6-oxiiminoestradiol inhiben la polimerización de tubulina así como la unión de [3H]-colchicidina a tubulina. Los derivados de 2-alcoxi-6-oxiiminoestradiol citados aquí presentan, con relación a la inhibición de la polimerización de tubulina, una actividad similar a la de 2-etoxiestradiol, el cual presenta una mayor actividad que 2-35 metoxiestradiol.

Por otro lado, los esteroide-3-sulfamatos se han descrito en la literatura como sustancias inhibidoras de la esteroidesulfatasa.

El documento WO 93/05064 se refiere, entre otros, a compuestos de la fórmula

40

en la que R1 y R2 son, el uno independientemente del otro, hidrógeno o un grupo metilo, con la condición de que por lo menos uno de los radicales R1 y R2 sea un átomo de H y el radical O-policiclo sea un 3-esterol cuyo éster sulfático puede ser 45 hidrolizado por una enzima con actividad de esteroidesulfatasa. En la posición 2 del esqueleto de esteroide, no se han descrito explícitamente compuestos sustituidos específicamente.

La patente US nº 6.011.024 se basa en el documento WO 93/05064 y comprende, por ejemplo, todos los compuestos en los que la función primaria de 50 sulfamato está unida a un anillo hexagonal. En la posición 2 del esqueleto del esteroide, otra vez no se han descrito explícitamente compuestos sustituidos específicamente.

El documento WO 96/05216 se refiere a derivados de estra-1,3,5(10)-triensulfamato no sustituidos en C2. 5

El documento WO 96/05217 se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen principios activos de la fórmula general

10

en la que R es NH2, R3 es un grupo C1-5-alcoxi, OH; R8, R9 y R10, el uno independientemente de los otros, son H, OH; R9 y R10 juntos pueden significar O. Las composiciones farmacéuticas conocidas por dicho documento pueden utilizarse para el control de la fertilidad femenina, la terapia climatérica de sustitución de hormonas 15 (HRT) y para el tratamiento de cuadros clínicos ginecológicos y andrológicos tales como los carcinomas de mama y próstata.

El documento WO 97/14712 se refiere a derivados de esteroidesulfamatos de la fórmula general 20

en la que R1 es un grupo acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, sulfonilo o sulfonamidilo, R2 puede representar un átomo de hidrógeno o de un metal, R7 y R8, 25 independientemente el uno del otro, pueden representar H, OH y C1-5-alcoxi; R13, R12, R11, el uno independientemente de los otros, pueden representar H u OH.

El documento WO 98/42729 se refiere a estra-1,3,5(10)-trien-3-monosulfamatos 16-halógeno-sustituidos así como a 3,17β-bissulfamatos, que pueden 30 estar alcoxi-sustituidos en C2. La sustitución 16-halógeno aumenta tanto el efecto inhibidor de sulfatasa como la estrogenicidad de los derivados de sulfamato correspondientes.

La incorporación de una función 17-sulfamato además de la función 3-sulfamato reduce drásticamente la estrogenicidad. 35

El documento WO 98/24802 se refiere a sulfamatos que inhiben la estronasulfatasa. Se cita explícitamente 2-metoxiestronasulfamato. El campo de terapia potencial mencionado en la descripción es el carcinoma de mama, pero no el carcinoma de próstata.

El documento WO 99/33858 describe también inhibidores de la estronasulfatasa de la fórmula

5

en la que R1 y R2, independientemente el uno del otro, representan H, alquilo, o juntos piperidino, morfolino, piperazino; R3 representa H, CN, NO2, CO2R4; R8 representa H, NO2, NR6R7. En la descripción, se menciona el carcinoma de mama 10 como posible campo de terapia.

El documento WO 99/64013 se refiere a una composición farmacéutica de un derivado de sulfamato con un modificador de señales celulares (tal como, por ejemplo, TNFα). En esta combinación, 2-metoxiestronasulfamato se reivindica explícitamente como sulfamato preferido; sin embargo, un gran número de otros esteroide-3-15 sulfamatos se incluyen en el alcance de la fórmula general. Como mecanismo de acción para las composiciones farmacéuticas según la invención o para los esteroide-3-sulfamatos contenidos en las mismas (preferentemente con por lo menos un sustituyente 2-alcoxi) se describen 1) la inhibición de la captación de glucosa en células tumorales, 2) la inhibición de la tumorangiogénesis, 3) la degradación de los 20 microtúbulos, 4) la inducción de la apoptosis. El documento WO 00/76487 se refiere a sustancias que inhiben la actividad de aromatasa inducida por TNFα. Entre los sulfamatos reivindicados, se incluyen 2-alcoxiestrona-3-sulfamatos, preferentemente 2-metoxiestronasulfamato.

El documento WO 01/18028 describe esteroide-3-sulfamatos N-acil-18a-25 sustituidos no estrógenos que inhiben la estronasulfatasa, tal como, por ejemplo 16α-fluoro-2-metoxi-18a-homoestradiol-(N-acetilsulfamato) o 16α-fluoro-2-metoxi-18a-homoestrona-(N-acetilsulfamato).

En Cancer 2000, 85, 983-994, se comparan la apoptosis inducida por 2-metoxiestradiol, docetaxel y paciltaxel en células de hepatoma y su correlación con 30 especies de oxígeno reactivas.

Potter et al. Int. J. Cancer 2000, 85, 584-589, han investigado la acción de 2-metoxiestronasulfamato en comparación con 2-metoxiestrona sobre el crecimiento de células cancerígenas de mama y tumores de mama inducidos y hallado que el 2-metoxiestronasulfamato presenta un potencial terapéutico considerable para el 35 tratamiento del cáncer del mama.

D'Amato et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 91, 3964-3968, 1994, han investigado la inhibición de la angiogénesis en el huevo gallino por medio del ensayo de la membrana corioalantoide y han demostrado que 2-metoxiestradiol inhibe la polimerización de tubulina por medio de una interacción en el sitio de unión de 40 colchicina.

Potter et al. Molecular and Cellular Endocrinology 2000, 160, 61-66, han investigado la inhibición de la captación de desoxiglucosa...

1. Utilización de estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos de la fórmula general I para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades tumorales en las cuales la inhibición de la polimerización de tubulina 5 ejerce un efecto positivo:

en los que los radicales R1 y R2, R6 y R7, R14 y R15, R16 y R17, así como R18 10 presentan los siguientes significados:

R1 es hidrógeno, C1-C5-alquilo o C1-C5-acilo,

R2 es C1-C5-alcoxi, C1-C5-alquilo o un radical -O-CnFmHo en el que n es 15 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m>1 y m+0=2n+1,

si R2 es alquilo, R17 puede ser C1-C5-alcoxi,

R6 es hidrógeno, 20

R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, acilamino,

donde si R6 y R7 no son hidrógeno, R17 puede ser C1-C5-alcoxi, o

25

R6 y R7 juntos son oxígeno, oxima u O(C1-C5-alquil)-oxima, y

R14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno o un enlace adicional,

30

R16 es hidrógeno,

R17 es un grupo CHXY en el que X representa un átomo de hidrógeno, fluoro, un grupo hidroxi o un radical alquilo con C1-4 átomos de carbono e Y representa un átomo de hidrógeno o fluoro, en el que, si 35 X es un grupo hidroxi, Y puede ser sólo hidrógeno,

R18 es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo,

donde si R18 es un grupo metilo, R17 puede ser un sulfamato SO3NHR1,

en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente hasta dos doble enlaces, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la 5 reivindicación 1, en los que R1 es hidrógeno o C1-C5-acilo.

3. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R2 es metilo, etilo, metoxi, etoxi ó 2,2,2-trifluoroetoxi.

10

4. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que, si R2 es alquilo, R17 es C1-5-alcoxi.

5. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R6 y R7 son cada uno hidrógeno o juntos oxima. 15

6. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metileno.

20

7. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R17 es metilo, difluorometilo o hidroximetilo.

8. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que R18 es hidrógeno o metilo. 25

9. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 1, en los que el compuesto se ha seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos que consisten en 2-etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sul-famato, 2-metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-difluoro-metil-30 2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-hidroximetil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 2,17β-dimetoxi-6-oxiimino-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-etoxi-2-metoxi-6-oxiimino-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato.

35

10. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento de enfermedades tumorales de las gónadas femeninas y masculinas, de los órganos sexuales femeninos y masculinos, incluidas las glándulas mamarias. 40

11. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de mama.

45

12. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de un agente farmacéutico para el tratamiento del cáncer de próstata.

13. Utilización de los estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la 50 reivindicación 12 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de próstata, utilizándose por lo menos un principio activo adicional.

14. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos de la fórmula general I para el tratamiento de enfermedades tumorales en las cuales la inhibición de la polimerización de tubulina ejerce un efecto positivo:

5

en los que los radicales R1 y R2, R6 y R7, R14 y R15, R16 y R17 así como R18 presentan los siguientes significados:

R1 es hidrógeno, C1-C5-alquilo o C1-C5-acilo,

10

R2 es C1-C5-alcoxi, C1-C5-alquilo o un radical -O-CnFmHo en el que n es 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, m>1 y m+0=2n+1,

si R2 es alquilo, R17 puede ser C1-C5-alcoxi,

15

R6 es hidrógeno,

R7 es hidrógeno, hidroxi, amino, acilamino,

donde si R6 y R7 no son hidrógeno, R17 puede ser C1-C5-alcoxi, o 20

R6 y R7 juntos son oxígeno, oxima u O(C1-C5-alquil)-oxima, y

R14 y R15 pueden ser cada uno hidrógeno o juntos son un grupo metileno o un enlace adicional, 25

R16 es hidrógeno,

R17 es un grupo CHXY en el que X representa un átomo de hidrógeno, fluoro, un grupo hidroxi o un radical alquilo con C1-4 átomos de 30 carbono e Y representa un átomo de hidrógeno o fluoro, en el que si X es hidroxi, Y puede ser sólo hidrógeno,

R18 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

donde si R18 es un grupo metilo, R17 puede ser un sulfamato SO3NHR1, 35

en el que en los anillos B y D del esqueleto de esteroide las líneas interrumpidas pueden ser adicionalmente hasta dos doble enlaces, así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

40

15. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R1 es hidrógeno o C1-C5-acilo.

16. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R2 es metilo, etilo, metoxi, epoxi ó 2,2,2-trifluoroetoxi.

17. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 5 14, en los que, si R2 es alquilo, R17 es C1-5-alcoxi.

18. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R6 y R7 son cada uno hidrógeno o juntos oxima.

10

19. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R14 y R15 son cada uno hidrógeno o juntos un grupo metilo.

20. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R17 es metilo, difluorometilo o hidroximetilo. 15

21. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 14, en los que R18 es hidrógeno o metilo.

22. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según la reivindicación 20 14, en los que el compuesto se ha seleccionado de entre el grupo constituido por compuestos que consisten en 2-etil-17β-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sul-famato, 2-metoxi-17β-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamato, 17β-difluoro-metil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-hidroximetil-2-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfa-mato, 2,17β-dimetoxi-6-oxiimino-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato, 17β-25 etoxi-2-metoxi-6-oxiimino-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3-il-sulfamato.

23. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 22 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento de enfermedades tumorales de las gónadas femeninas y masculinas, de 30 los órganos sexuales femeninos y masculinos, incluidas las glándulas mamarias.

24. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 23 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de mama. 35

25. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 24 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de próstata.

40

26. Estra-1,3,5(10)-trien-3-ilsulfamatos 2-sustituidos según según la reivindicación 25 para la preparación de un agente farmacéutico destinado al tratamiento del cáncer de próstata, utilizándose por lo menos un principio activo adicional.