Compuestos de éster de ácido sulfámico útiles en la inhibición de la actividad esteroide sulfatasa y la actividad aromatasa.

Compuesto de fórmula **Fórmula**

Compuestos de éster de ácido sulfámico útiles en la inhibición de la actividad esteroide sulfatasa y la actividad aromatasa 5

Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto.

En particular la presente invención se refiere a un compuesto y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto. La presente invención también se refiere al uso del compuesto o la composición en aplicaciones de terapia.

Antecedentes a la invención Las pruebas sugieren que los estrógenos son los principales mitógenos implicados en la promoción del crecimiento de tumores en tejidos endocrino-dependientes, tales como la mama y el endometrio. Aunque las concentraciones de estrógeno en plasma son similares en mujeres con o sin cáncer de mama, los niveles de estrona y estradiol en tumor de mama son significativamente superiores que en sangre o tejido de mama normal. Se cree que la síntesis de estrógeno in situ hace una contribución importante a los altos niveles de estrógenos en tumores y por tanto inhibidores, en particular inhibidores específicos, de la biosíntesis de estrógenos son de posible valor para el tratamiento de tumores endocrino-dependientes.

A lo largo de las últimas dos décadas, ha habido considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la ruta de aromatasa, que convierte el precursor de andrógeno androstenediona en estrona. Sin embargo, existen ahora pruebas de que la ruta de estrona sulfatasa (E1-STS) , es decir, la hidrólisis de sulfato de estrona para dar estrona (E1S a E1) y aromatasa (es decir, la conversión de androstenediona en estrona) representa la producción de estrógenos en tumores de mama.

Las figuras 1 y 2 son diagramas esquemáticos que muestran algunas de las enzimas implicadas en la síntesis in situ de estrona a partir de sulfato de estrona, estradiol y androstenediona.

En la figura 2, que muestra esquemáticamente el origen de los esteroides estrogénicos en mujeres posmenopáusicas, “ER” indica receptor de estrógenos, “DHEA-S” indica deshidroepiandrosterona-sulfato, “Adiol”

indica androstenediol, “E1-STS” indica estrona sulfatasa, “DHEA-STS” indica DHEA-sulfatasa, “Adiol-STS” indica adiol sulfatasa y “17B-HSD” indica estradiol 17B-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Tal como puede observarse, las dos enzimas principales que están implicadas en la síntesis periférica de estrógenos son la enzima aromatasa y la enzima estrona sulfatasa.

En resumen, la enzima aromatasa convierte androstenediona, que se secreta en grandes cantidades por la corteza suprarrenal, en estrona. Informes recientes han sugerido que algunas flavonas podrían inhibir la actividad aromatasa.

Mucha de la estrona así formada, sin embargo, se convierte en sulfato de estrona (E1S) y existe ahora un considerable conjunto de pruebas que muestran que E1S en plasma y tejido actúa como reservorio para la formación de estrona mediante la acción de estrona sulfatasa.

En este sentido, se cree ahora que la ruta de estrona sulfatasa (E1-STS) , es decir, la hidrólisis de sulfato de estrona en estrona (E1S a E1) es una fuente principal de estrógeno en tumores de mama. Esta teoría está apoyada por una reducción modesta de la concentración de estrógeno en plasma en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas mediante inhibidores de aromatasa, tales como aminoglutetimida y 4-hidroxiandrostenediona y además por el hecho de que la concentración de E1S en plasma en estos pacientes tratados con inhibidores de aromatasa permanece relativamente alta. La larga semivida de E1S en la sangre (10-12 h) en comparación con los estrógenos 55 no conjugados (20 min.) y los altos niveles de actividad esteroide sulfatasa en el hígado y tejidos de mama normales y malignos, también presta apoyo a esta teoría.

Por tanto, la formación de estrógenos en tejidos de endometrio y de mama malignos mediante la ruta de sulfatasa hace una contribución importante a la alta concentración de estrógenos que están presentes en estos tumores. Sin embargo, la inhibición de las rutas tanto de aromatasa como de sulfatasa podría ofrecer considerable beneficio terapéutico.

El documento PCT/GB92/01587 enseña inhibidores de esteroide sulfatasa novedosos y composiciones farmacéuticas que los contienen para su uso en el tratamiento de tumores dependientes de estrona, especialmente 65 cáncer de mama. Estos inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato, tales como estrona-3-sulfamato de N, N-dimetilo y, preferiblemente, estrona-3-sulfamato (conocido de otra forma como “EMATE”) . EMATE tiene la siguiente estructura:

Se sabe que EMATE es un potente inhibidor de E1-STS ya que muestra más del 99% de inhibición de la actividad de E1-STS en células MCF-7 intactas a 0, 1 nM. EMATE también inhibe la enzima E1-STS de manera dependiente de la concentración y el tiempo, indicando que actúa como inactivador dirigido al sitio activo. Aunque EMATE se diseñó originalmente para la inhibición de E1-STS, también inhibe la deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHEA-STS) , que es una enzima que se cree que tiene un papel fundamental en la regulación de la biosíntesis del esteroide estrogénico androstenediol. Además, existen ahora pruebas como para sugerir que el androstenediol puede ser incluso de mayor importancia como promotor del crecimiento del tumor de mama. EMATE también es activo in vivo ya que resultaron una inhibición casi completa de las actividades de E1-STS (99%) y DHEA-STS (99%) de hígado de rata cuando se administró o bien por vía oral o bien por vía subcutánea. Además, se ha mostrado que EMATE tiene un efecto potenciador de la memoria en ratas. Estudios en ratones han sugerido una asociación entre la actividad de DHEA-STS y la regulación de parte de la respuesta inmunitaria. Se cree que esto también puede producirse en seres humanos. El átomo de O puente del resto sulfamato en EMATE es importante para la actividad inhibidora. Por tanto, cuando el átomo de 3-O se reemplaza por otros heteroátomos como en estrona-3-N-sulfamato y estrona-3-S-sulfamato, estos análogos son inactivadores no dependientes del tiempo más débiles.

Además de la estrona, el otro esteroide principal con propiedades estrogénicas que se produce por mujeres posmenopáusicas es el androstenediol (véase la figura 2) .

El androstenediol, aunque un andrógeno, puede unirse al receptor de estrógenos (ER) y puede estimular el crecimiento de células de cáncer de mama positivas para ER y el crecimiento de tumores mamarios inducidos por 25 carcinógenos en la rata. De manera importante, en mujeres posmenopáusicas el 90% del androstenediol producido se origina a partir del andrógeno sulfato de deshidroepiandrosterona (DHEA-S) que se secreta en grandes cantidades por la corteza suprarrenal. DHEA-S se convierte en DHEA mediante DHEA sulfatasa, que puede ser igual que, o diferente de, la enzima estrona sulfatasa, que es responsable de la hidrólisis de E1S. Durante los últimos 10-15 años también se ha llevado a cabo una considerable investigación para desarrollar inhibidores de aromatasa potentes, algunos de los cuales se comercializan ahora. Sin embargo, en tres informes recientes de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que recibieron terapia con inhibidores de aromatasa, las concentraciones de E1S en plasma permanecieron entre 400-1000 pg/ml.

En resumen por tanto, se cree que la síntesis in situ de estrógeno hace una contribución importante a los altos niveles de estrógenos en tumores y por tanto inhibidores específicos de la biosíntesis de estrógeno son de posible valor para el tratamiento de tumores endocrino-dependientes.

Además, aún cuando la formación de estrógenos en tejidos de endometrio y de mama malignos mediante la ruta de sulfatasa hace una contribución importante a la alta concentración de estrógenos, todavía hay otras rutas enzimáticas que contribuyen a la síntesis in vivo de estrógeno.

La solicitud anterior WO 03/045925 enseña compuestos que pueden actuar como inhibidores de tanto aromatasa como sulfatasa. Se encuentra que muchos de los compuestos de la descripción son inhibidores extremadamente potentes de ambas de estas enzimas. Sin embargo, existe un deseo de proporcionar compuestos alternativos o 45 compuestos mejorados.

La presente invención busca proporcionar compuestos novedosos adecuados para la inhibición de la actividad esteroide sulfatasa y actividad aromatasa.

Aspectos de sumario de la presente invención La presente invención se basa en el hallazgo sorprendente de que un determinado compuesto policíclico puede usarse como eficaz inhibidor de esteroide sulfatasa... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula

2. Compuesto según la reivindicación 1, para uso en medicina.

3. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según la reivindicación 1 opcionalmente mezclado con 10 un vehículo, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

4. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de cáncer.

5. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

6. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de trastornos cutáneos.