Compuesto de fórmula I

Derivados de estrógenos como inhibidores de esteroide sulfatasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto.

En particular, la presente invención se refiere a un compuesto y a una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto. La presente invención se refiere asimismo a la utilización del compuesto o la composición en aplicaciones de terapia.

Antecedentes de la invención

Las pruebas sugieren que los estrógenos son los principales mitógenos implicados en la estimulación del crecimiento de tumores en tejidos endrocrino-dependientes, tales como las mamas y el endometrio. Aunque las concentraciones plasmáticas de estrógenos son similares en mujeres con o sin cáncer de mama, los niveles de estradiol y estrona en el tumor de mama son significativamente superiores que en la sangre o el tejido de mama normal. Se piensa que la síntesis in situ de estrógeno realiza una contribución importante a los altos niveles de estrógenos en tumores y por tanto los inhibidores, en particular inhibidores específicos, de la biosíntesis de estrógenos presentan un valor potencial para el tratamiento de tumores endocrino-dependientes.

A lo largo de las últimas dos décadas, ha habido un considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la ruta de la aromatasa, que convierte el precursor de andrógenos androstendiona en estrona. Sin embargo, ahora hay pruebas de que la ruta de la estrona fosfatasa (E1-STS), es decir, la hidrólisis de sulfato de estrona para dar estrona (E1S en E1), y la aromatasa (es decir, la conversión de androstendiona en estrona) explican la producción de estrógenos en tumores de mama.

Las figuras 1 y 2 son diagramas esquemáticos que muestran algunas de las enzimas implicadas en la síntesis in situ de estrona a partir de sulfato de estrona, estradiol y androstendiona.

En la figura 2, que muestra esquemáticamente el origen de los esteroides estrogénicos en mujeres posmenopáusicas, "RE" indica receptor de estrógeno, "DHA-S" indica sulfato de dehidroepiandrosterona, "Adiol" indica androstendiol, "E1-STS" indica estrona sulfatasa, "DHA-STS" indica DHA-sulfatasa, "Adiol-STS" indica Adiol sulfatasa y "17B-HSD" indica estradiol 17B-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Tal como puede observarse, las dos principales enzimas que están implicadas en la síntesis de estrógenos periférica son la enzima aromatasa y la enzima estrona sulfatasa.

En resumen, la enzima aromatasa convierte la androstendiona, que la secreta en grandes cantidades la corteza suprarrenal, en estrona. Recientes informes han sugerido que algunas flavonas podrían inhibir la actividad aromatasa.

Sin embargo, mucha de la estrona formada de este modo se convierte en sulfato de estrona (E1S) y hay ahora un considerable conjunto de pruebas que muestran que el E1S en el plasma y el tejido actúa como un depósito para la formación de estrona mediante la acción de la estrona sulfatasa.

En este sentido, actualmente se cree que la ruta de la estrona sulfatasa (E1-STS), es decir, la hidrólisis del sulfato de estrona para dar estrona (E1S en E1) es una fuente de estrógeno principal en tumores de mama. Esta teoría está apoyada por una modesta reducción de la concentración plasmática de estrógenos en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas mediante inhibidores de aromatasa, tales como aminoglutetimida y 4-hidroxiandrostendiona y también por el hecho de que la concentración plasmática de E1S en estas pacientes tratadas con inhibidores de aromatasa permanece relativamente alta. La larga semivida de E1S en la sangre (10-12 h) en comparación con los estrógenos no conjugados (20 min.) y los altos niveles de actividad esteroide sulfatasa en el hígado y en tejidos de mama malignos y normales, también apoyan a esta teoría.

Por tanto, la formación de estrógenos en tejidos endometriales y de mama malignos a través de la ruta de la sulfatasa realiza una importante contribución a la alta concentración de estrógenos que están presentes en estos tumores.

El documento PCT/GB92/01587 enseña nuevos inhibidores de esteroide sulfatasa y composiciones farmacéuticas que los contienen para su utilización en el tratamiento de tumores dependientes de estrona, especialmente cáncer de mama. Estos inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato, tales como N,N-dimetilestrona-3-sulfamato y, preferentemente, estrona-3-sulfamato (conocido de otra forma como "EMATE"). El EMATE presenta la siguiente estructura:

Es conocido que el EMATE es un potente inhibidor de E1-STS puesto que muestra más del 99% de inhibición de la actividad E1-STS en células MCF-7 intactas a 0,1 nM. El EMATE también inhibe la enzima E1-STS de una manera dependiente de la concentración y del tiempo, lo que indica que actúa como un inactivador activo dirigido al sitio. Aunque el EMATE se diseñó originalmente para la inhibición de E1-STS, también inhibe la dehidroepiandrosterona sulfatasa (DHA-STS), que es una enzima que se cree que presenta un papel central en la regulación de la biosíntesis del esteroide estrogénico androstendiol. Además, hay ahora pruebas que sugieren que el androstendiol puede ser de importancia incluso mayor como promotor del crecimiento de tumores de mama. El EMATE es también activo in vivo puesto que resultó una inhibición casi completa de las actividades E1-STS (99%) y DHA-STS (99%) en el hígado de rata cuando se administró o bien por vía oral o bien por vía subcutánea. Además, se ha demostrado que el EMATE presenta un efecto de potenciación de la memoria en las ratas. Estudios en ratones han sugerido una asociación entre la actividad DHA-STS y la regulación de parte de la respuesta inmunitaria. Se piensa que esto también puede producirse en seres humanos. El átomo de O puente del resto sulfamato en el EMATE es importante para la actividad inhibidora. Por tanto, cuando se sustituye el átomo de 3-O por otros heteroátomos como en estrona-3-N-sulfamato y estrona-3-S-sulfamato, estos análogos son inactivadores no dependientes del tiempo más débiles.

Además de la estrona, el otro esteroide importante con propiedades estrogénicas que producen las mujeres posmenopáusicas es el androstendiol (véase la figura 2).

El androstendiol, aunque es un andrógeno, puede unirse al receptor de estrógenos (RE) y puede estimular el crecimiento de células de cáncer de mama positivas para RE y el crecimiento de tumores mamarios inducidos por carcinógenos en la rata. De manera importante, en mujeres posmenopáusicas el 90% del androstendiol producido se origina a partir del andrógeno sulfato de dehidroepiandrosterona (DHA-S) que secreta en grandes cantidades la corteza suprarrenal. El DHA-S se convierte en DHA mediante la DHA sulfatasa, que puede ser igual que, o diferente de, la enzima estrona sulfatasa, que es responsable de la hidrólisis de E1S.

Durante los últimos 10-15 años, se ha llevado a cabo una considerable investigación para desarrollar potentes inhibidores de aromatasa, algunos de los cuales se comercializan actualmente. Sin embargo, en tres recientes informes de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que recibieron terapia con inhibidores de aromatasa, las concentraciones plasmáticas de E1S permanecieron entre 400-1000 pg/ml.

Por tanto, en resumen, se cree que la síntesis in situ de estrógeno realiza una importante contribución a los altos niveles de estrógenos en tumores y por tanto los inhibidores específicos de la biosíntesis estrógenos son de valor potencial para el tratamiento de tumores endocrino-dependientes.

Además, aún cuando la formación de estrógenos en tejidos endometriales y de mama malignos a través de la ruta de la sulfatasa realiza una contribución importante a la alta concentración de estrógenos, hay todavía otras rutas enzimáticas que contribuyen a la síntesis in vivo de estrógeno.

Sumario de aspectos de la presente invención

La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que los compuestos esteroideos que portan un grupo en el anillo D que se selecciona de grupos que son o que comprenden un grupo nitrilo podrían utilizarse como inhibidores de esteroide sulfatasa (STS) eficaces; moduladores del ciclo celular; moduladores de la apoptosis; moduladores del crecimiento celular; agentes de prevención y/o supresión de la captación de glucosa; inhibidores o agentes de prevención de la angiogénesis...

1. Compuesto de fórmula I

en la que R¹ es un grupo opcional seleccionado de uno de entre cualquiera de -OH, un grupo sulfamato de fórmula

en la que R⁵ y R⁶ se seleccionan independientemente de entre H o un grupo hidrocarbilo, un grupo fosfonato de fórmula (R¹⁸)-P(O)(OH)-O-, en la que R¹⁸ es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo o arilo, o combinaciones de los mismos, en los que el o cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo o arilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos hetero, un grupo tiofosfonato de fórmula (R¹⁹)-P(S)(OH)-O-, en la que R¹⁹ es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo o arilo, o combinaciones de los mismos, en los que el o cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo o arilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos hetero, un grupo sulfonato de fórmula (R²⁰)-S(O)(O)-O-, en la que R²⁰ es H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo o arilo, o combinaciones de los mismos, en los que el o cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo o arilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos hetero, o un grupo sulfonamida;

en la que el anillo D está sustituido por un grupo R² de fórmula -L-R³, en la que L es un grupo conector hidrocarbilo opcional y R³ es o comprende un grupo nitrilo;

en la que el anillo A está sustituido en la posición 2 ó 4 con un grupo R⁴, en la que R⁴ es un grupo hidrocarbilo; y

en la que por lo menos uno de los grupos cíclicos de la estructura de anillo esteroideo es un anillo de arilo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto puede tener uno o más de otros sustituyentes seleccionados de entre: uno o más grupos sulfamato, uno o más grupos fosfonato, uno o más grupos tiofosfonato, uno o más grupos sulfonato, uno o más grupos sulfonamida, uno o más grupos halo, uno o más grupos O, uno o más grupos hidroxilo, uno o más grupos amino, uno o más grupos que contienen azufre y uno o más grupos hidrocarbilo.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el sistema de anillos ABCD puede contener uno o más hidroxilo, alquilo inferior (C₁-C₆), alcoxilo inferior (C₁-C₆), alquinilo o halógenos.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que el sistema de anillos ABCD puede contener uno o más sustituyentes de hidroxilo; alquilo inferior (C₁-C₆) seleccionado de entre metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo y otros isómeros de pentilo, y n-hexilo y otros isómeros de hexilo; alcoxilo inferior (C₁-C₆) seleccionado de entre metoxilo, etoxilo y propoxilo; etinilo; o flúor.

5. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula II

en la que R¹ es un grupo opcional seleccionado de entre cualquiera de -OH, un grupo sulfamato, un grupo fosfonato, un grupo tiofosfonato, un grupo sulfonato o un grupo sulfonamida y R² es tal como se definió en la reivindicación 1.

6. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula III

en la que R¹ es un grupo opcional seleccionado de entre cualquiera de -OH, un grupo sulfamato, un grupo fosfonato, un grupo tiofosfonato, un grupo sulfonato o un grupo sulfonamida y R² es tal como se definió en la reivindicación 1.

7. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula IV

en la que R¹ es un grupo opcional seleccionado de entre cualquiera de -OH, un grupo sulfamato, un grupo fosfonato, un grupo tiofosfonato, un grupo sulfonato o un grupo sulfonamida y R² es tal como se definió en la reivindicación 1.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R⁴ es un grupo oxihidrocarbilo.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R⁴ es un grupo alcoxilo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que R⁴ es metoxilo.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R⁴ es un grupo hidrocarburo.

12. Compuesto según la reivindicación 11, en el que R⁴ es un grupo alquilo.

13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R⁴ es etilo.

14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R⁴ está en la posición 2 del anillo A.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cuando el anillo A está sustituido con R¹ y R⁴, R⁴ está orto-sustituido con respecto a R¹.

16. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que está presente R¹.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R¹ es -OH o un grupo sulfamato.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R¹ es -OH.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que R¹ es un grupo sulfamato de fórmula

en la que R⁵ y R⁶ se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo, o combinaciones de los mismos, o juntos representan alquileno, en los que el o cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo o arilo contiene opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos hetero.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que por lo menos uno de entre R⁵ y R⁶ es H.

21. Compuesto según la reivindicación 20, en el que cada uno de entre R⁵ y R⁶ es H.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R³ es un grupo de fórmula

-(R⁷)_n(CR¹⁴R¹⁵)_pR⁸

en la que n es 0 ó 1, p es un número entero;

R⁷ se selecciona de entre =CH-, -O- y NR¹³;

R⁸ es -C=N,

R¹³ se selecciona de entre H e hidrocarbilo;

y R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan cada uno independientemente de entre H e hidrocarbilo.

23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R³ es un grupo de fórmula -(CR¹⁴R¹⁵)_p R⁸, p es un número entero; R⁸ es -C=N; R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan cada uno independientemente de entre H e hidrocarbilo.

24. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R³ es un grupo de fórmula -(CH₂)_p R³, p es un número entero; R⁸ es -C=N.

25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que R³ es un grupo de fórmula -(R⁷)_nR⁸, en la que n es 0 ó 1, R⁷ se selecciona de entre =CH-, -O- y NR¹³; R⁸ es -C=N; R¹³ se selecciona de entre H e hidrocarbilo.

26. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, en el que p es desde 0 hasta 5.

27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 26, en el que p es 1.

28. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 27, en el que R¹³ se selecciona de entre H y alquilo C_1-10.

29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 28, en el que R¹³ es -H.

30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 22 a 29, en el que R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan cada uno independientemente de entre H e hidrocarbilo.

31. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R³ es un grupo seleccionado de entre -CH₂C=N y =CHC=N.

32. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L es un grupo hidrocarbilo.

33. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L es un grupo hidrocarburo.

34. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L es un grupo alquileno.

35. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que L es un alquileno C_1-10.

36. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en el que R² es de fórmula -R³.

37. Compuesto según la reivindicación 36, en el que R² es un grupo seleccionado de entre -CH₂C=N y =CHC=N.

38. Compuesto según la reivindicación 1 de fórmula:

en la que R⁴ es un grupo hidrocarbilo y R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan cada uno independientemente de entre H e hidrocarbilo y p es un número entero.

39. Compuesto según la reivindicación 38 de fórmula:

en la que R⁴ es un grupo oxihidrocarburo o un grupo hidrocarburo y R¹⁴ y R¹⁵ se seleccionan cada uno independientemente de entre H y alquilo C_1-10 y p es un número entero desde 0 hasta 5.

40. Compuesto según la reivindicación 39, en el que R⁴ es un alcoxilo (C₁-C₆) o un alquilo (C₁-C₆).

41. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

42. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

43. Compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

44. Composición, que comprende

45. Composición según la reivindicación 44, en la que el modificador de la respuesta biológica es una citocina.

46. Composición según la reivindicación 45, en la que la citocina es un factor de necrosis tumoral (TNF).

47. Composición según la reivindicación 46, en la que el TNF es TNFa.

48. Composición farmacéutica, que comprende

49. (i) Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, o (ii) composición según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, para su utilización en medicina.

50. Utilización de (i) un compuesto tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, o (ii) una composición tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en la fabricación de un medicamento destinado a prevenir y/o a inhibir el crecimiento tumoral.

51. Utilización de (i) un compuesto tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, o (ii) una composición tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en la fabricación de un medicamento para su utilización en la terapia de una enfermedad o un estado asociado con uno o más de entre actividad esteroide sulfatasa (STS); ciclo celular; apoptosis; crecimiento celular; captación de glucosa por un tumor; angiogénesis tumoral; formación de microtúbulos; y apoptosis.

52. Utilización de (i) un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, o (ii) una composición tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en la fabricación de un medicamento para su utilización en la terapia de una enfermedad o un estado asociado con uno o más de entre actividad esteroide sulfatasa (STS) adversa; ciclo celular; apoptosis; crecimiento celular; captación de glucosa por un tumor; angiogénesis tumoral; formación de microtúbulos; y apoptosis.

53. Utilización de (i) un compuesto tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, o (ii) una composición tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en la fabricación de un medicamento para uno o más de entre inhibir la actividad esteroide sulfatasa (STS); modular el ciclo celular; modular la apoptosis; modular el crecimiento celular; prevenir y/o suprimir la captación de glucosa por un tumor; prevenir y/o inhibir la angiogénesis tumoral; alterar los microtúbulos; e inducir la apoptosis.

54. Utilización de (i) un compuesto tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, o (ii) una composición tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en la fabricación de un medicamento destinado a inhibir la actividad esteroide sulfatasa (STS).

55. Utilización de (i) un compuesto tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 43, o (ii) una composición tal como se definió según cualquiera de las reivindicaciones 44 a 48, en la fabricación de un medicamento destinado a modular el crecimiento celular.