Compuestos esteroideos como inhibidores de la sulfatasa esteroidea.

Un compuesto que tiene la fórmula XIII

Fórmula XIII

en la que G es un grupo de la fórmula -A-B en la que A es grupo alquileno lineal,

ramificado o cíclico de 1 a 9átomos de carbono y B es un grupo de la fórmula -(CF2)mCF3 en la que m es 0 o un número entero de 1 a 9y en la que R1 es un grupo de la fórmula

en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo que contiene un máximo de 10 átomos decarbono, cicloalquilo que comprende un máximo de 10 átomos de carbono, alquenilo que contiene un máximo de 10átomos de carbono y arilo que contiene un máxido de 10 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en laque el, o cada, alquilo o cicloalquilo o alquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos y en la que almenos uno de R4 y R5 es H

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos esteroideos como inhibidores de la sulfatasa esteroidea

Campo de la invención La presente invención se refiere a un compuesto. En particular la presente invención proporciona compuestos capaces de inhibir la sulfatasa esteroidea.

Antecedentes de la invención El cáncer de mama es una enfermedad devastadora que continúa siendo una causa principal de muerte en mujeres en la mayor parte de los países occidentales. Se estima que afecta aproximadamente a 1 millón de mujeres al año en todo el mundo.1

Gran Bretaña presenta uno de los índices de mortalidad más elevados de cáncer de mama en el mundo con más de 35.000 mujeres diagnosticadas cada año que representan aproximadamente uno de cada cinco de todos los casos de cáncer. Se estima que 1 de cada 10 mujeres que viva hasta la edad de 85 años en Gran Bretaña desarrollará cáncer de mama durante el transcurso de su vida. Aunque los procedimientos modernos de tratamiento, así como la detección precoz de la enfermedad, han mejorado en gran medida los índices de supervivencia, el cáncer de mama continúa siendo la causa principal de muerte en mujeres de edades comprendidas entre 35 y 54 años.2

Todas las mujeres están en riesgo de padecer cáncer de mama aunque se han identificado una serie de factores de riesgo, estando relacionados la mayoría de ellos con los antecedentes hormonales y reproductores de las mujeres,

así como con sus antecedentes familiares de la enfermedad. Las mujeres con mayor riesgo son generalmente aquellas con antecedentes familiares marcados de la enfermedad, comienzo precoz de menarquía, comienzo tardío de la menopausia o un primer embarazo a término completo después de la edad de 30 años.2

En las etapas más tempranas del cáncer de mama, la cirugía parece ser el tratamiento de elección. En la mayor

parte de los casos están implicadas las técnicas quirúrgicas que conservan el pecho, tal como una incisión local del bulto o de los bultos en los pechos, en lugar de la mastectomía. Para evitar una recaída de la enfermedad, se prescribe con frecuencia la radioterapia, particularmente si se han implicado técnicas que conservan los pechos.3 También se usa para reducir los tumores grandes a un tamaño que pueda operarse, de modo que pueda llevarse a cabo una cirugía de conservación.4

Para los cánceres de mama avanzados, cuando el tumor se ha extendido o recaído, el objetivo del tratamiento no es ya curar sino lograr el control paliativo. Este es el caso cuando las metástasis del tumor han alcanzado ubicaciones tales como los huesos, la piel, la linfa, los ganglios o el cerebro. El tratamiento varía dependiendo del estado hormonal del paciente (si la que debe tratarse es una mujer premenopáusica o posmenopáusica) y dependiendo del

tipo de tumor. De hecho, se ha demostrado que determinados tumores dependen de estrógenos para su crecimiento y desarrollo, provocando lo que se denomina un cáncer de mama dependiente de hormonas (HDBC, véase I-1) . Aunque ningún HDBC se trata con quimioterapia, cuando el objetivo es destruir células tumorales de forma diferencial usando una combinación de agentes citotóxicos, 5 es de esperar que los HDBC respondan a la terapia endocrina.

El concepto de tumores dependientes de hormonas apareció al comienzo de la década de 1960, cuando el modelo de acción de los estrógenos se introdujo por primera vez.6 Para que los estrógenos regulen el crecimiento y la función celular en los seres humanos, debe estar presente una proteína específica, denominada receptor de estrógenos humano (hER) .7 Esta proteína, localizada en el núcleo, interactúa con estrógenos, teniendo como 50 consecuencia la formación de un complejo de unión. Este actúa como factor de transcripción activando la producción de ARN-m de genes específicos, siendo uno o más de los mismos, probablemente, esenciales para el crecimiento eficaz de las células tumorales.

Los pacientes con un nivel mensurable de proteína receptora se clasifican como positivos al receptor del estrógeno 55 (ER+) en oposición a los negativos al receptor del estrógeno (ER-) . Aproximadamente el 50 % de las mujeres premenopáusicas y el 75% de las mujeres posmenopáusicas están comprendidas en el grupo ER+8 en el que el desarrollo de los cánceres de mama puede estar directamente relacionado con la presencia de estrógenos. La terapia endocrina, en la que el uso de fármacos produce una privación de estimulación estrógena a las células, se ha demostrado que es un procedimiento eficaz para el tratamiento de HDBC. Originalmente, se desarrollaron dos 60 clases de fármacos, que responden a diferentes estrategias: antiestrógenos e inhibidores de aromatasa.

Los antiestrógenos, como antagonistas del receptor del estrógeno, han sido uno de los primeros tratamientos considerados para el HDBC. Su acción se basa en su capacidad para unirse de forma competitiva a la proteína hER del receptor específico, impidiendo de este modo el acceso de los estrógenos endógenos a su sitio de unión 65 específico. En consecuencia, la hormona natural es incapaz de mantener el crecimiento tumoral.

De los antiestrógenos usados habitualmente en la terapia del cáncer de mama, el más ampliamente usado es el tamoxifeno (a continuación) debido al perfil de toxicidad muy bajo de la molécula. A pesar de su esqueleto no esteroideo, el tamoxifeno posee una actividad agonista-antagonista mixta que limita su potencial terapéutico.9 Además, se ha informado de algunas formas de resistencia al fármaco en pacientes después de un tratamiento con tamoxifeno a largo plazo.10

Se han descubierto hace tiempo nuevos fármacos antiestrógenos puros, tales como ICI 164384 (a continuación) , pero la pérdida de potencia comparada con la del tamoxifeno sugiere la necesidad de diseñar dianas mucho más potentes.11

Desde hace algunos años, ha surgido un nuevo tipo de antiestrógeno que combina el agonismo del estrógeno sobre los tejidos diana tales como hueso o hígado y el antagonismo y/o agonismo mínimo en los tejidos reproductores 15 tales como las mamas o el útero.12 Estos compuestos, diseñados como moduladores selectivos del receptor del estrógeno (SERM) , no solo son potencialmente eficaces para reducir el riesgo en el paciente de carcinoma de mama, sino que también se ha demostrado que aumentan la densidad mineral del hueso y previenen la osteoporosis en las mujeres posmenopáusicas. El raloxifeno es el primero de esta clase de compuestos que se usa clínicamente.13 Actualmente, existen más SERM en ensayos clínicos y estas moléculas podrían sustituir un día al

tamoxifeno como la primera línea de tratamiento para mujeres con HDBC.

El uso de agentes terapéuticos que inhiben una o varias enzimas de la ruta de biosíntesis de esteroides representa otra estrategia importante para el control del desarrollo de tumores dependientes del estrógeno.14 La enzima aromatasa, que convierte los esteroides C19 andrógenos en esteroides C18 estrógenos, ha sido la diana principal

para reducir los niveles de estrógeno. Este complejo enzimático, que contiene una hemoproteína citocromo P450, cataliza la aromatización del anillo A del andrógeno con la subsiguiente pérdida del grupo metilo de C19 proporcionando estrógenos.

La aminoglutetimida (a continuación) fue el primer inhibidor de aromatasa usado para el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, presentaba una serie de efectos secundarios indeseables debido a su amplio espectro de efectos inhibidores sobre otras enzimas dependientes de P450 y los esfuerzos para mejorar la estructura original han conducido a una serie de compuestos no esteroideos que participan en ensayos clínicos.15 La última generación desarrolló compuestos tales como letrozol, que combina gran potencia y gran selectividad por la enzima, y, también, se toleran mejor.

Estructura de diferentes tipos de inhibidores de aromatasa. Generación I: aminoglutetimida, AG; generación III, letrozol.

Tradicionalmente, los inhibidores de aromatasa se reservan como segunda línea de tratamiento para pacientes con HDBC avanzado cuyas enfermedades no se controlan ya mediante tamoxifeno. No obstante, debido al perfil de toxicidad extremadamente bueno de algunos de los inhibidores de aromatasa más recientes, se han realizado ensayos clínicos recientes para evaluar su idoneidad como tratamiento de primera línea para HDBC.

Durante la última década han surgido indicios sólidos, tanto bioquímica como clínicamente, de que solo la inhibición de la enzima aromatasa no puede proporcionar una reducción eficaz de la estimulación estrógena de HDBC, siendo la razón que están implicadas otras rutas en la biosíntesis del estrógeno. Se... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula XIII

en la que G es un grupo de la fórmula -A-B en la que A es grupo alquileno lineal, ramificado o cíclico de 1 a 9 átomos de carbono y B es un grupo de la fórmula - (CF2) mCF3 en la que m es 0 o un número entero de 1 a 9

y en la que R1 es un grupo de la fórmula en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo que contiene un máximo de 10 átomos de carbono, cicloalquilo que comprende un máximo de 10 átomos de carbono, alquenilo que contiene un máximo de 10 átomos de carbono y arilo que contiene un máxido de 10 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, en la que el, o cada, alquilo o cicloalquilo o alquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos y en la que al menos uno de R4 y R5 es H

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que cada uno de R4 y R5 es H.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que el grupo G tiene la fórmula - (CH2) n (CF2) mCF3 en la que n es un 25 número entero de 1 a 9, m es 0 o un número entero de 1 a 9 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el grupo G es 3, 3, 3-trifluoropropilo (-CH2CH2CF3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la fórmula

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 35

6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 mezclado opcionalmente con un vehículo, diluyente, excipiente o coadyuvante farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en medicina. 40

8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección o enfermedad asociada con sulfatasa esteroidea (STS) .

9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un producto farmacéutico para inhibir la actividad de sulfatasa esteroidea (STS) .

10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un producto 5 farmacéutico para el tratamiento de cáncer.

11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en la fabricación de un producto farmacéutico para tratar una afección o enfermedad asociada con la sulfatasa esteroidea en un mamífero con necesidad de dicho tratamiento que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la invención según un esquema que tiene un intervalo de dosificación superior a diario.

12. Uso según la reivindicación 11 en el que el intervalo de dosificación es de una dosificación una vez a la semana.