DERIVADOS ESTEROIDEOS 3-O-SULFAMATO COMO INHIBIDORES DE ESTRONA SULFATASA.

Compuesto de sulfamato adecuado para uso como un inhibidor de estrona sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), en el que el compuesto tiene la fórmula

Derivados esteroideos de 3-O-sulfamato como inhididores de estrona sulfatasa.

La presente invención se refiere a un compuesto de sulfamato.

En particular, la presente invención se refiere a un compuesto de sulfamato y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto. La presente invención se refiere asimismo al uso de ese compuesto para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad de esteroide sulfatasa.

Los datos disponibles sugieren que los estrógenos son los principales mitógenos implicados en la estimulación del crecimiento de tumores en los tejidos endocrino-dependientes, tales como la mama y el endometrio. Aunque las concentraciones plasmáticas de estrógeno son similares en mujeres con o sin cáncer de mama, los niveles de estrona y estradiol del tumor mamario son significativamente más elevados que en el tejido mamario normal o que en la sangre. La síntesis in situ de estrógeno se cree que presenta una contribución importante a los niveles elevados de estrógenos en los tumores, y por lo tanto los inhibidores específicos de la biosíntesis de estrógenos resultan de valor potencial en el tratamiento de los tumores endocrino-dependientes.

A lo largo de las últimas dos décadas ha habido un interés considerable en el desarrollo de inhibidores de la ruta de la aromatasa, que convierte el precursor de andrógeno llamado androstenodiona en estrona. Sin embargo, en la actualidad existen datos de que la ruta de la estrona sulfatasa (E1-STS), es decir, la hidrólisis del sulfato de estrona para formar estrona (E1S a E1), y no la ruta de la aromatasa, es la fuente principal de estrógeno en los tumores mamarios. Esta teoría se basa en la modesta reducción de la concentración plasmática de estrógeno en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratadas con inhibidores de aromatasa, tales como la aminoglutetimida y la 4-hidroxiandrostenodiona, y también en el hecho de que la concentración plasmática de E1S en estos pacientes tratados con inhibidores de aromatasa se mantiene relativamente elevada. La prolongada semivida de E1S en sangre (10 a 12 horas) en comparación con los estrógenos no conjugados (20 minutos), y los niveles elevados de actividad de esteroide sulfatasa en el hígado y en tejidos mamarios normales y malignos, también apoyan esta teoría.

El documento WO 93/05064 da a conocer nuevos inhibidores de esteroide sulfatasa, y composiciones farmacéuticas que los contienen, para uso en el tratamiento de tumores dependientes de estrona, especialmente del cáncer de mama. Estos inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato. Ejemplos de tales inhibidores son los derivados del éster de sulfamato de esteroides.

Como es bien conocido en la materia, los esteroides tienen la fórmula general:

En la fórmula anterior, los componentes del anillo se han marcado de la manera convencional.

Un compuesto preferido del documento WO 93/05064 es estrona-3-sulfamato (también conocido como "EMATE"), que tiene la estructura siguiente:

Es sabido que EMATE es un potente inhibidor de E1-STS, debido a que muestra una inhibición superior al 99% de la actividad de E1-STS en células MCF-7 intactas a una concentración de 0,1 µM. EMATE también inhibe el enzima E1-STS de un modo dependiente del tiempo y de la concentración, indicando que actúa como un inactivador dirigido al sitio activo.

Aunque EMATE se diseñó originalmente para la inhibición de E1-STS, también inhibe la deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHA-STS), que es un enzima que se cree que presenta un papel crucial en la regulación de la biosíntesis del esteroide estrogénico androstenodiol.

Además, ahora se dispone de datos que sugieren que androstenodiol podría ser incluso de mayor importancia como promotor del crecimiento de tumores mamarios. EMATE también es activo in vivo, puesto que se produjo una inhibición casi completa de las actividades de E1-STS (99%) y de DHA-STS (99%) de hígado de rata al administrarlo oral o subcutáneamente. Además, se ha demostrado que EMATE tiene un efecto potenciador de la memoria en ratas. Los estudios en ratones han sugerido una asociación entre la actividad de DHA-STS y la regulación de una parte de la respuesta inmunitaria. Se cree que esto también puede ocurrir en seres humanos. El átomo puente de O del resto sulfamato en EMATE es importante para la actividad inhibidora. De esta manera, al sustituir el átomo 3-O por otros heteroátomos, tal como en estrona-3-N-sulfamato y en 3-S-sulfamato, estos análogos son inactivadores no dependientes del tiempo más débiles.

Aunque la potencia óptima para la inhibición de E1-STS se puede haber alcanzado en EMATE, es posible que se pueda liberar estrona durante la inhibición de la sulfatasa, y que EMATE y su congénere estradiol puedan presentar actividad estrogénica.

La presente invención pretende proporcionar nuevos compuestos adecuados para la inhibición de E1-STS, pero preferentemente en la que esos compuestos también tengan un efecto estrogénico.

Determinados aspectos de la presente invención se presentan en las reivindicaciones adjuntas.

Una ventaja clave de la presente invención es que los compuestos de sulfamato de la presente invención pueden actuar como inhibidores de E1-STS.

Otra ventaja de los compuestos de la presente invención es que pueden ser potentes in vivo.

Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar como compuestos estrogénicos. Preferentemente, algunos de los compuestos son potentes compuestos estrogénicos. Más preferentemente, algunos de los compuestos son potentes compuestos muy estrogénicos.

Por lo tanto, en una forma de realización preferida, la presente invención proporciona compuestos de sulfamato que son tanto inhibidores de esteroide sulfatasas como estrogénicos.

Los compuestos de la presente invención también son ventajosos por cuanto pueden ser oralmente activos.

Se cree que los compuestos de sulfamato de la presente invención son útiles para el tratamiento del cáncer de mama.

Además, los compuestos de sulfamato de la presente invención son útiles para el tratamiento de afecciones no malignas, tales como la prevención de enfermedades autoinmunitarias, particularmente cuando puede ser necesario que los fármacos se administren desde una edad temprana.

También se cree que los compuestos de sulfamato de la presente invención tienen usos terapéuticos distintos de para el tratamiento de los cánceres endocrino-dependientes, tal como el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y terapia de sustitución hormonal.

También se cree que los compuestos de sulfamato de la presente invención son útiles para el control de la natalidad.

Este y otros aspectos adicionales de la presente invención se describen a continuación.

El término "sulfamato", tal como se usa aquí, incluye un éster del ácido sulfámico, o un éster de un derivado N-sustituido de ácido sulfámico, o de una sal del mismo.

El grupo sulfamato tiene la fórmula:

en la que cada uno de R₁ y R₂ se selecciona independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo, o representan conjuntamente alquileno, en los que el o cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo o arilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos.

Cuando están sustituidos, los compuestos N-sustituidos de la presente invención pueden contener uno o dos sustituyentes N-alquilo, N-alquenilo, N-cicloalquilo o N-arilo, conteniendo preferentemente o conteniendo cada uno un máximo de 10 átomos de carbono. Cuando R₁ y/o R₂ es alquilo, los valores preferidos son aquellos en los que R₁ y R₂ se seleccionan cada uno independientemente de los grupos alquilo inferior que contienen de 1 a 5 átomos de carbono, es decir, metilo, etilo, propilo, etc. Preferentemente, R₁ y R₂ son ambos metilo. Cuando R₁ y/o R₂ es arilo, los valores típicos son fenilo y tolilo (-PhCH₃; o-, m-...

1. Compuesto de sulfamato adecuado para uso como un inhibidor de estrona sulfatasa (E.C. 3.1.6.2), en el que el compuesto tiene la fórmula

en la que R tiene la fórmula

en la que cada uno de R₁ y R₂ se selecciona independientemente de entre H, grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo y arilo, o representan conjuntamente alquileno, en los que el o cada uno de los grupos alquilo, cicloalquilo o alquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos o grupos,

X se selecciona de entre H, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo.

2. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 1, en el que por lo menos uno de R₁ y R₂ es H.

3. Compuesto de sulfamato según la reivindicación 1, en el que el compuesto tiene la fórmula

4. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, mezclado con un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Uso de un compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento para tratar cáncer endocrino-dependiente.

6. Uso de un compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento para tratar cáncer de mama.

7. Uso de un compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento para uso en terapia de sustitución hormonal.

8. Uso de un compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la preparación de un medicamento para uso en el control de la natalidad.

9. Procedimiento para preparar un compuesto de sulfamato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende una etapa de sulfamoilación.