Compuesto de fórmula I

Fenil sulfamatos como inhibidores de la aromatasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto.

En particular, la presente invención se refiere a un compuesto y a una composición farmacéutica que comprende el compuesto. La presente invención se refiere asimismo a la utilización del compuesto o composición en aplicaciones en terapia.

Antecedentes de la invención

Las pruebas sugieren que los estrógenos son los principales mitógenos implicados en favorecer el crecimiento de tumores en los tejidos endocrinos dependientes, tales como la mama y el endometrio. Aunque las concentraciones de estrógeno en el plasma son similares en las mujeres con o sin cáncer de mama, las concentraciones de estrona y estradiol del tumor de mama son significativamente superiores que en el tejido de mama normal o en la sangre. Se cree que la síntesis in situ de estrógenos realiza una importante contribución a las altas concentraciones de estrógenos en los tumores y por consiguiente los inhibidores, en particular inhibidores específicos, de la biosíntesis del estrógeno presentan un valor potencial para el tratamiento de los tumores endocrinos dependientes.

Durante las pasadas dos décadas, ha existido un considerable interés en el desarrollo de inhibidores de la serie de reacciones de aromatasa, que convierten la androstenodiona precursor de andrógeno en estrona. Sin embargo, existen ahora pruebas de que la serie de reacciones de la estrona sulfatasa (E1-STS), es decir la hidrólisis de sulfato de estrona a estrona (E1S a E1) y aromatasa (es decir la conversión de androstenodiona en estrona) explican la producción de estrógenos en los tumores de mama.

Las figuras 1 y 2 son diagramas esquemáticos que representan algunas de las enzimas implicadas en la síntesis in situ de estrona a partir de sulfato de estrona, estradiol o androstenodiona.

En la figura 2, que representa esquemáticamente el origen de esteroides estrógenos en mujeres posmenopáusicas, "ER" indica receptor de estrógeno, "DHEA-S" indica sulfato de deshidroepiandrotesrona, "Adiol" indica androstenodiol, "E1-STS" indica estrona sulfatasa, "DHEA-STS" indica DHEA-sulfatasa, "Adiol-STS" indica adiol sulfatasa y "17B-HSD" indica estradiol 17B-hidroxiesteroide deshidrogenasa.

Como puede apreciarse, las dos enzimas principales que están implicadas en la síntesis periférica de estrógenos son la enzima aromatasa y la enzima estrona sulfatasa.

En breve, la enzima aromatasa convierte la androstenodiona, que es segregada en grandes cantidades por la corteza suprarrenal, a estrona. Artículos recientes han sugerido que algunas flavonas podrían inhibir la actividad de la aromatasa.

Muchas de las estronas así formadas, sin embargo, se convierten en sulfato de estrona (E1S) y existe ahora un considerable cuerpo de pruebas que demuestra que E1S en el plasma y en el tejido actúa como depósito para la formación de estrona por la acción de la estrona sulfatasa.

A este respecto, se cree en la actualidad que la serie de reacciones de la estrona sulfatasa (E1-STS), es decir la hidrólisis de sulfato de estrona a estrona (E1S a E1) es una fuente principal de estrógeno en tumores de mama. Esta teoría está apoyada por una modesta reducción de la concentración de estrógeno en el plasma en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama tratado mediante inhibidores de la aromatasa, tales como la aminoglutetimida y la 4-hidroxiandrostenodiona y también por el hecho de que la concentración de E1S en el plasma en estos pacientes tratados con inhibidor de esta aromatasa permanece relativamente alta. La larga vida media de E1S en la sangre (10-12 h) comparada con los estrógenos no conjugados (20 min) y altos niveles de actividad del esteroide sulfatasa en el hígado y, tejidos de mama normales y malignos, también respaldan esta teoría.

Por lo tanto, la formación de estrógenos en los tejidos malignos de mama y de endometrio mediante la serie de reacciones de sulfatasa proporciona una contribución mayor a la alta concentración de estrógenos que están presentes en estos tumores. Sin embargo, la inhibición de la serie de reacciones tanto de aromatasa como de sulfatasa podría ofrecer considerable utilidad terapéutica.

El documento PCT/GB92/01587 da a conocer nuevos inhibidores de esteroide sulfatasa y composiciones farmacéuticas que los contienen para su utilización en el tratamiento de tumores dependientes de estrona, especialmente cáncer de mama. Estos inhibidores de esteroide sulfatasa son ésteres de sulfamato, tal como el N,N-dimetil estrona-3-sulfamato y, preferentemente, estrona-3-sulfamato (de otra manera conocido como "EMATE"). EMATE presenta la estructura siguiente:

Es sabido que EMATE es un potente inhibidor de E1-STS y presenta más del 99% de inhibición de la actividad de E1-STS en células MCF-7 intactas a 0,1 nM. EMATE también inhibe la enzima E1-STS en función del tiempo (y de la concentración) indicando que actúa como un inactivador activo dirigido al sitio. Aunque EMATE fue diseñado originalmente para la inhibición de E1-STS, también inhibe la deshidroepiandrosterona sulfatasa (DHEA-STS), que es una enzima que se cree que tiene una función capital en la regulación de la biosíntesis del esteroide estrógeno androstenodiol. Además, existen en la actualidad pruebas que sugieren que el androstenodiol puede ser de importancia aún mayor como activador del crecimiento del tumor de mama. EMATE es también activo in vivo ya que casi la inhibición completa de las actividades de E1-STS (99%) y DHEA-STS (99%) de hígado de rata se obtuvo como resultado cuando se administra por vía oral o subcutánea. Además, EMATE se ha demostrado que tiene una memoria que potencia el efecto en ratas. Los estudios en ratones han sugerido una relación entre la actividad de DHEA-STS y la regulación de parte de la respuesta inmunitaria. Se cree que esto puede suceder solamente en seres humanos. El átomo de O actúa como de puente del grupo sulfamato en EMATE es importante para la actividad inhibidora. Por lo tanto, cuando el átomo en 3-O se sustituye por otros heteroátomos como en el estrona-3-N-sulfamato y estrona-3-S-sulfamato, estos análogos son inactivadores débiles independientes del tiempo.

Además de la estrona, el otro esteroide principal con propiedades estrógenos que es producido por las mujeres posmenopáusicas es el androstenodiol (véase la figura 2).

El androstenodiol, aunque andrógeno, puede unirse al receptor de andrógenos (ER) y puede estimular el crecimiento de células de cáncer de mama positivas a ER y el crecimiento de tumores de mama provocados por el carcinógeno en la rata. De manera importante, en las mujeres posmenopáusicas el 90% de androstenodiol producido se origina a partir de la sulfato de andrógeno-deshidroepiandrosterona (DHEA-S) que es segregada en grandes cantidades por la corteza suprarrenal. DHEA-S se convierte en DHEA mediante la DHEA sulfatasa, que puede ser la misma que, o diferente de, la enzima, estrona sulfatasa, que es responsable hidrólisis de E1 S.

Durante los últimos 10 a 15 años se ha investigado considerablemente para desarrollar inhibidores potentes de aromatasa, alguno de los cuales están comercializados actualmente. Sin embargo, en los tres informes recientes de la mujer posmenopáusica con cáncer de mama que recibieron terapia de inhibidor de aromatasa, las concentraciones de E1S en el plasma permanecieron entre 400 y 1.000 pg/ml.

En resumen por consiguiente la síntesis in situ de estrógeno se cree que realiza una importante contribución a los altos niveles de estrógenos en los tumores y por consiguiente los inhibidores específicos de la biosíntesis de estrógenos son de valor potencial para el tratamiento de los tumores endocrinos dependientes.

Además aun cuando la formación de estrógeno en la mama maligna y los tejidos del endometrio mediante la serie de reacciones de la sulfatasa realiza una contribución principal para la elevada concentración de estrógenos, existen todavía otras series de reacciones enzimáticas que contribuyen a la síntesis in vivo de estrógeno.

La solicitud preliminar WO 03/045925 da a conocer compuestos que pueden actuar como inhibidores tanto de la aromatasa como de la sulfatasa. Muchas de las composiciones de la descripción resultan inhibidores sumamente potentes de ambas de estas enzimas. Sin embargo, existen deseos de proporcionar compuestos...

1. Compuesto de fórmula I

en la que

X, Y y Z son cada uno independientemente del otro un grupo enlazador opcional seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO_2, NR y SO₂NR, en la que R se selecciona de entre H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo;

R₁ es un sistema con anillo en la que el sistema con anillo se selecciona de entre un grupo heterocíclico o un anillo aromático sustituido o insustituido;

R₂ se selecciona de entre cualquiera de un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂) y halógenos;

R₃ y R₄ se seleccionan independientemente de entre H y un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o un grupo arilo;

los anillos A y B están independientemente opcionalmente adicionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂) y halógenos.

2. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula II

3. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula III

4. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula IV

5. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula V

6. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula VI

7. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula VII

8. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula VIII o de Fórmula VIIIa

9. Compuesto según la reivindicación 1 de Fórmula VIII

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que está presente por lo menos uno de los grupos enlazadores opcionales.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que están presentes por lo menos dos de los grupos enlazadores opcionales.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada uno de X, Y y Z están presentes.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un grupo oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO_2, NR y SO₂NR, en el que R se selecciona de entre H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.

15. Compuesto según la reivindicación 13, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal.

16. Compuesto según la reivindicación 13, en el que el grupo alcoxi es -O-alquilo-, en el que alquil es un un grupo alquilo lineal o ramificado.

17. Compuesto según la reivindicación 13, en el que el grupo alcoxi es -O-alquil-, en el que alquil es un un grupo alquilo de cadena lineal.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona de entre (CH₂)_n, CH=CH (preferentemente en configuración trans), O(CH₂)_n, (CH₂)_nO, S(CH₂)_n, (CH₂)_nS, CO(CH₂)_n, (CH₂)_nCO, CONH(CH₂)_n, (CH₂)_nCONH, COO(CH₂)_n, (CH₂)_nCOO, SO(CH₂)_n, (CH₂)_nSO, SO₂(CH₂)_n, (CH₂)_nSO₂, SO₂NMe(CH₂)_n, (CH₂)_nSO₂NMe; SO₂NH(CH₂)_n y (CH₂)_nSO₂NH; en las que n es independientemente un número entero de 0 a 6.

19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que n es independientemente un número entero de 1 a 6.

20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X se selecciona de entre SO₂NH, SO₂NMe, CONH, OCH₂, SCH₂ y CH=CH.

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un grupo oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO_2, NR y SO₂NR, en las que R se selecciona de entre H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, CO y SO₂.

23. Compuesto según la reivindicación 21 ó 22, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.

24. Compuesto según la reivindicación 21 ó 22, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal.

25. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y se selecciona de entre los grupos seleccionados de entre (CH₂)_m, CO(CH₂)_m, (CH₂)_mCO, SO₂(CH₂)_m y en las que m es independientemente un número entero de 0 a 6.

26. Compuesto según la reivindicación 25, en el que m es independientemente un número entero de 1 a 6.

27. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es (CH₂)_m, en la que m es un número entero de 1 a 6.

28. Compuesto según la reivindicación 27, en el que Y es -CH₂-.

29. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z se selecciona de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un oxiarilo, COO, CO, S, O, SO, SO_2, NR y SO₂NR, en las que R se selecciona de entre H, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo.

30. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es un grupo seleccionado de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo o un grupo arilo.

31. Compuesto según la reivindicación 30, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.

32. Compuesto según la reivindicación 30, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo ramificado.

33. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z es C_pH_2p, en el que p es un número entero de 1 a 6.

34. Compuesto según la reivindicación 33, en el que p es independientemente un número entero de 1 a 3.

35. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Z se selecciona de entre -C(CH₃)₂-, -C(O)O-,

36. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ es o comprende un anillo aromático.

37. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre anillos aromáticos sustituidos e insustituidos.

38. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre sistemas con anillo que comprenden de 3 a 10 miembros.

39. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre sistemas con anillo que comprenden de 5, 6 ó 7 miembros.

40. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre sistemas con anillo que comprenden carbono y opcionalmente uno o más heteroátomos.

41. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre sistemas con anillo que comprenden carbono y opcionalmente uno, dos o tres heteroátomos.

42. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre sistemas con anillo que comprenden carbono y uno o más heteroátomos.

43. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre sistemas con anillo que comprenden carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de entre nitrógeno, azufre y oxígeno.

44. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre sistemas con anillo heterocíclico, en el que el anillo comprende carbono y nitrógeno.

45. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ se selecciona de entre 4H-1,2,4-triazol, 1H-1,2,4-triazol y 1H-1,2,3-triazol.

46. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ es 1H-1,2,4-triazol.

47. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₁ es

48. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₂ se selecciona de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂) y halógenos, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.

49. Compuesto según la reivindicación 48, en el que el grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal.

50. Compuesto según la reivindicación 48, en el que el grupo alquilo es (CH₂)_qCH₃, en el que q es un número entero de 0 a 6.

51. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₂ se selecciona de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂) y halógenos, en el que el grupo alcoxi es un -O-alquilo-, en el que alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado.

52. Compuesto según la reivindicación 51, en el que el grupo alcoxi es -O-alquilo-, en el que alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal.

53. Compuesto según la reivindicación 52, en el que el grupo alcoxi es -O(CH₂)_rCH₃, en el que r es un número entero de 0 a 6.

54. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₂ se selecciona de entre -CH₃, -OCH₃, ciano (-CN), nitro (-NO₂) y halógenos.

55. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₃ y R₄ se seleccionan independientemente de entre H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, acilo y arilo, o combinaciones de los mismos, o conjuntamente representan alquileno, en el que el o cada alquilo o cicloalquilo o alquenilo u opcionalmente contienen uno o más heteroátomos o grupos.

56. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que por lo menos uno de R₃ y R₄ es H.

57. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R₃ es H y R₄ es H.

58. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los anillos A y B no están independientemente adicionalmente sustituidos.

59. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que ni el anillo A ni el anillo B están adicionalmente sustituidos.

60. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, en el que los anillos A y B están independientemente adicionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo arilo, un grupo alcoxi, un grupo oxialquenilo, un grupo oxialquinilo, un grupo oxiarilo, ciano (-CN), nitro (-NO₂) y halógenos.

61. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, en el que los anillos A y B están independientemente adicionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre grupos alquilo C_1-6, grupos alcoxi C_1-6, ciano (-CN), nitro (-NO₂) y halógenos.

62. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 57, en el que los anillos A y B están independientemente adicionalmente sustituidos por grupos seleccionados de entre -CH₃, -CH₂CH₃, -OCH₃, ciano (-CN), nitro (-NO₂) y halógenos.

63. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los compuestos de las fórmulas

64. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63 para su utilización en medicina.

65. Composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63 opcionalmente mezclado con un portador, diluyente, excipiente o adyuvante farmacéuticamente aceptable.

66. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento para su utilización en la terapia de una afección o enfermedad asociada a la STS y/o a la aromatasa y/o al ciclo celular y/o a la apoptosis y/o al crecimiento celular.

67. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento para su utilización en la terapia de una afección o enfermedad asociada a la STS y a la aromatasa.

68. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento para su utilización en la terapia de una afección o enfermedad asociada a concentraciones desfavorables de la STS y/o a concentraciones desfavorables de aromatasa y/o al ciclo celular y/o a la apoptosis y/o al crecimiento celular.

69. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento para su utilización en la terapia de una afección o enfermedad asociada a concentraciones desfavorables de la STS y/o a concentraciones desfavorables de aromatasa.

70. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la STS y/o la inhibición de actividad de la aromatasa.

71. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 63 en la preparación de un medicamento para la inhibición de la actividad de la STS y la inhibición de actividad de la aromatasa.