Derivados cíclicos como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina.

Un compuesto de fórmula (Ia):

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que

Z se selecciona de -NR8C(O)- y -NR9-;

R1 se selecciona de H, R6, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R6, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R6, grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R6;

R2 se selecciona de grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R7;

R5 es NDR5aR5a

R5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R5e en el que el alquilo se selecciona de etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo; alilo sustituido con 0-1 R5e; propinilo sustituido con 0-1 R5e y un residuo carbocíclico (CH2)r-C3-4 con 0-5 R5e, en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo; R5e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2)rCF3, (CH2)rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2)rS-alquilo C1-5, (CH2)rNR5fR5f y (CH2)rfenilo;

R5f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;

R6, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, (CH2)r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR'R')rNR6aR6a, (CR'R')rOH, (CR'R')rO (CR'R')rR6d, (CR'R')rSH, (CR'R')rC (O) H, (CR'R')rS (CR'R')rR6d, (CR'R')rSC (O) (CR'R')rR6b, 20 (CR'R')rC (O) OH, (CR'R')rC (O) (CR'R')rR6b, (CR'R')rC (O) NR6aR6a, (CR'R')rNR6fC (O) (CR'R')rR6b, (CR'R')rC (O) O (CR'R')rR6d, (CR'R')rOC (O) (CR'R')rR6b, (CR'R')rOC (O) NR6a (CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC (O) NR6a (CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6aC (S) NR6a (CR'R')rR6d, (CR'R')rNR6fC (O) O (CR'R')rR6b, (CR'R')rC (≥NR6f) NR6aR6a, (CR'R')rNHC (≥NR6f) NR6fR6f, (CR'R')rS (O)p (CR'R')rR6b, (CR'R')rS (O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS (O)2NR6aR6a, (CR'R')rNR6fS (O)2 (CR'R')rR6b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R', alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R', (CR'R')rfenilo sustituido con 0-3 R6e y un (CH2)r-sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R6e.

Derivados cíclicos como moduladores de la actividad del receptor de quimiocina Campo de la invención La invención se refiere en general a moduladores de la actividad de receptores de quimiocinas, a composiciones que los contienen, y a los mismos para usar para el tratamiento y la prevención de enfermedades antiinflamatorias, enfermedades alérgicas y autoinmunitarias y, en particular, asma, artritis reumatoide, ateroesclerosis y esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención Las quimiocinas son citoquinas quimiotácticas, de peso molecular de 6–15 kDa, que se liberan por parte de una amplia diversidad de células para atraer y activar, entre otros tipos celulares, macrófagos, linfocitos T y B, eosinófilos, basófilos y neutrófilos (revisado en: Charo y Rasonhoff, New Eng. J. Med. 2006, 354, 610–621; Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436–445 y Rollins, Blood 1997, 90, 909 – 928) . Existen dos clases principales de quimiocinas. CXC y CC, dependiendo de si las dos primeras cisteínas en la secuencia de aminoácidos están separadas mediante un solo aminoácido (CXC) o son adyacentes (CC) . Las quimiocinas CXC, tales como interleucina–8 (IL–8) , la proteína activadora de neutrófilos–2 (NAP–2) y la proteína de actividad estimuladora del crecimiento de melanomas (MGSA) son quimiotácticas primariamente para neutrófilos y linfocitos T, mientras que las quimiocinas CC, tales como RANTES, MIP–1α, MIP–1β, las proteínas quimiotácticas de monocitos (MCP–1, MCP– 2, MCP–3, MCP–4 y MCP–5) y las eotaxinas (–1 y –2) son quimiotácticas para, entre otros tipos celulares, macrófagos, linfocitos T, eosinófilos, células dendríticas, y basófilos. También existen las quimiocinas linfotactina–1, linfotactina–2 (ambas quimiocinas C) y fractalquina (una quimiocina CX3C) que no se clasifican en ninguna de las subfamilias de quimiocinas principales.

Las quimiocinas se unen a receptores específicos de la superficie celular que pertenecen a la familia de proteínas de siete dominios transmembrana acopladas a proteínas G (revisado en: Horuk, Trends Pharm. Sci. 1994, 15, 159 – 165) que se denominan “receptores de quimiocinas”. Al unirse a sus ligandos asociados, los receptores de quimiocina transducen una señal intracelular a lo largo de las proteínas G triméricas asociadas, que producen, entre otras respuestas, un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, cambios en la forma celular, expresión aumentada de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración celular. Existen al menos diez receptores de quimiocinas humanos que se unen o responden a las quimiocinas CC con los siguientes patrones de características (revisado en Zlotnik y Oshie Immunity 2000, 12, 121) : CCR–1 (o “CKR–1” o “CC–CKR–1”) [MIP–1α, MCP–3, MCP–4, RANTES] (Ben–Barruch y col., Cell 1993, 72, 415 – 425, y Luster, New Eng. J. Med, 1998, 338, 436 – 445) ; CCR–2A y CCR–2B (o “CKR–2A7”/“CKR–2B” o “CC–CKR–2A7” “CC–CKR– 2B”) [MCP–1, MCP–2, MCP–3, MCP–4, MCP–5] (Charo y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1994, 91, 2752 – 2756, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436 – 445) ; CCR–3 (o “CKR–3” o “CC–CKR–3”) [eotaxina–1, eotaxina–2, RANTES, MCP–3, MCP–4] (Combadiere y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491–16494, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436 – 445) ; CCR–4 (o “CKR–4” o “CC–CKR–4”) [TARC, MDC] (Power, y col., J. Biol. Chem. 1995, 270, 19495 – 19500, y Luster, New Eng. J. Med. 1998, 338, 436 – 445) ; CCR–5 (o “CKR–5” o “CC–CKR–5”) [MIP–1α, RANTES. MIP–1β] (Sanson, y col., Biochemistr y 1996, 35, 3362 – 3367) ; CCR–6 (o “CKR–6” o “CC–CKR–6”) [LARC] (Baba y col., J. Biol. Chem. 1997, 272, 14893 – 14898) ; CCR–7 (o “CKR–7” o “CC–CKR–7”) [ELC] (Yoshie y col., J. Leukoc. Biol. 1997, 62, 634 – 644) ; CCR–8 (o “CKR–8” o “CC–CKR–8”) [1 – 309] (Napolitano y col, J. Immunol, 1996, 157, 2759 – 2763) ; CCR–10 (o “CKR–10” o “CC–CKR–10”) [MCP–1, MCP–3] (Bonini, y col., DNA y Cell Biol. 1997, 16, 1249 – 1256) ; y CCR–11 [MCP–1, MCP–2, y MCP–4] (Schweickert y col., J. Biol. Chem. 2000, 275, 90550) .

Además de los receptores de quimiocinas de mamíferos, los citomegalovirus de mamíferos, los herpesvirus y los poxvirus han mostrado que expresan, en células infectadas, proteínas con las propiedades de unión de los receptores de quimiocinas (revisado en: Wells y Schwartz, Curr. Opin. Biotech. 1997, 8, 741 – 748) . Las quimiocinas CC humanas, tales como RANTES y MCP–3, pueden producir una movilización rápida del calcio mediante estos receptores codificados víricamente. La expresión de receptores puede ser permisiva para la infección permitiendo la subversión de la supervivencia y la respuesta normal del sistema inmunitario frente a la infección. Adicionalmente, los receptores de quimiocinas humanos, tales como CXCR4, CCR2, CCR3, CCR5 y CCR8, pueden actuar como correceptores para la infección de células de mamíferos mediante microbios como con, por ejemplo, los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) .

Las quimiocinas y sus receptores asociados se han implicado como mediadores importantes de los trastornos y enfermedades inflamatorios, infecciosos e inmunorreguladores, incluidos el asma y las enfermedades alérgicas; así como patologías autoinmunitarias tales como artritis reumatoide y ateroesclerosis (revisado en: P. H. Carter, Current Opinion in Chemical Biology, 2002, 6, 510; Trivedi y col., Ann. Reports Med. Chem. 2000, 35, 191; Saunders y Tarby, Drug Disc. Drug Disc. Today 1999, 4, 80; Premack y Schall, Nature Medicine 1996, 2, 1174) . Por ejemplo, la quimiocina quimioatractante de monocitos 1 (MCP–1) y su Receptor 2 de quimiocina CC (CCR–2) desempeñan una función esencial en la atracción de leucocitos a sitios de inflamación y en la posterior activación de estas células. Cuando la quimiocina MCP–1 se une a CCR–2 induce un rápido aumento en la concentración de calcio intracelular, expresión aumentada de moléculas de adhesión celular, desgranulación celular y la promoción de la migración de leucocitos. La demostración de la importancia de la interacción MCP–1/CCR–2 se ha proporcionado mediante experimentos con ratones modificados genéticamente. Los ratones MCP–1 -/- tenían recuentos normales de leucocitos y macrófagos, pero fueron incapaces de reclutar monocitos en sitios de inflamación después de diversos tipos diferentes de desafíos inmunitarios (Bao Lu y col., J. Exp. Med. 1998, 187, 601) . De la misma manera, los ratones CCR–2–/ no fueron capaces de reclutar monocitos o producir interferón–γ cuando se les expuso a varios agentes exógenos; además, los leucocitos de ratones nulos para CCR–2 no migraron en respuesta a MCP–1 (Landin Boring y col., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2552) , demostrando, por lo tanto, la especificidad de la interacción MCP–1/CCR–2. Otros dos grupos tuvieron resultados equivalentes indicados de manera independiente con diferentes cepas de ratones CCR–2 -/- (William A. Kuziel y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 12053, y Takao Kurihara y col., J. Exp. Med. 1997, 186, 1757) . La viabilidad y, en general, la salud normal de animales MCP–1 -/- y CCR–2 -/- es digna de mención, ya que la alteración de la interacción MCP–1/CCR2 no induce la crisis fisiológica. En conjunto, estos datos conducen a la conclusión de que las moléculas que bloquean las acciones de MCP– 1/CCR2 serían útiles en el tratamiento de varios trastornos inflamatorios y autoinmunitarios. Esta hipótesis se ha validado actualmente en una serie de diversos modelos de enfermedad en animales, tal como se describe posteriormente.

Se sabe que MCP–1 está regulado al alza en pacientes con artritis reumatoide (Alisa Koch y col., J. Clin. Invest. 1992, 90, 772 – 779) . Además, varios estudios han demostrado el valor terapéutico potencial del antagonismo de la interacción MCP–1/CCR2 en el tratamiento de la artritis reumatoide. Una vacuna de ADN que codifica MCP–1... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (Ia) :

o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que Z se selecciona de -NR8C (O) - y -NR9-;

R1 se selecciona de H, R6, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R6, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R6, grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contienen 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R6;

R2 se selecciona de grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 10 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R7;

R5 es NDR5aR5a R5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R5e en el que el alquilo se selecciona de etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo; alilo sustituido con 0-1 R5e; propinilo sustituido con 0-1 R5e y un residuo carbocíclico (CH2) r-C3-4 con 0-5 R5e, en el que el residuo carbocíclico se selecciona de ciclopropilo y ciclobutilo;

R5e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2) rCF3, (CH2) rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2) rS-alquilo C1-5, (CH2) rNR5fR5f y (CH2) rfenilo;

R5f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 y cicloalquilo C3-6;

R6, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR’R’) rNR6aR6a,

(CR’R’) rOH, (CR’R’) rO (CR’R’) rR6d, (CR’R’) rSH, (CR’R’) rC (O) H, (CR’R’) rS (CR’R’) rR6d, (CR’R’) rSC (O) (CR’R’) rR6b, (CR’R’) rC (O) OH, (CR’R’) rC (O) (CR’R’) rR6b, (CR’R’) rC (O) NR6aR6a, (CR’R’) rNR6fC (O) (CR’R’) rR6b, (CR’R’) rC (O) O (CR ’R’) rR6d, (CR’R’) rOC (O) (CR’R’) rR6b, (CR’R’) rOC (O) NR6a (CR’R’) rR6d, (CR’R’) rNR6aC (O) NR6a (CR’R’) rR6d, (CR’R’) rNR6aC (S) NR6a (CR’R’) rR6d, (CR’R’) rNR6fC (O) O (CR’R’) rR6b, (CR’R’) rC (=NR6f) NR6aR6a, (CR’R’) rNHC (=NR6f) NR6fR6f, (CR’R’) rS (O) p (CR’R’) rR6b, (CR’R’) rS (O) 2NR6aR6a, (CR’R’) rNR6fS (O) 2NR6aR6a, (CR’R’) rNR6fS (O) 2

(CR’R’) rR6b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R’, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R’, (CR’R’) rfenilo sustituido con 0-3 R6e y un (CH2) r-sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R6e;

alternativamente, dos R6 en átomos adyacentes en R1 pueden unirse para formar un acetal cíclico;

R6a, en cada aparición, se selecciona de H, metilo sustituido con 0-1 R6g, alquilo C2-6 sustituidos con 0-2 R6e, 30 alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e y alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e;

R6b, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R6e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e y alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e;

R6d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R6e, metilo, CF3, alquilo C2-6 sustituido con 0-3 R6e y haloalquilo C2-4;

R6e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2) rCF3, (CH2) rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2) rS-alquilo C1-5, (CH2) rNR6fR6f y (CH2) rfenilo;

R6f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo;

R6g se selecciona independientemente de -C (O) R6b, -C (O) OR6d, -C (O) NR6fR6f y (CH2) rfenilo;

7aR7a

R7, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CR’R’) rNR, 40 (CR’R’ ) rOH, (CR’R’) rO (CR’R’) rR7d, (CR’R’) rSH, (CR’R’) rC (O) H, (CR’R’) rS (CR’R’) rR7d, (CR’R’) rC (O) OH, (CR’R’) rC (O) (CR’R’) rR7b, (CR’R’) rC (O) NR7aR7a, (CR’R’) rNR7fC (O) (CR’R’) rR7b, (CR’R’) rC (O) O (CR’R’) rR7d, (CR’R’) rOC (O) (CR’R’) rR7b, (CR’R’) rOC (O) NR7a (CR’R’) rR7a , (CR’R’) rNR7aC (O) NR7a (CR’R’) rR7a, (CR’R’) rNR7fC (O) O (CR’R’) rR7d, (CR’R’) rC (=NR7f) NR7aR7a, (CR’R’) rNHC (=NR7f) NR7fR7f, (CR’R’) rS (O) p (CR’R’) rR7b, (CR’R’) rS (O) 2NR7aR7a, (CR’R’) rNR7aS (O) 2NR7aR7a, (CR’R’) rNR7fS (O) 2 (CR’R’) rR7b, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-8 sustituido con 0-3 R’, alquinilo C2-8 sustituido con 0-3 R’ y (CR’R’) rfenilo sustituido con 0-3 R7e;

alternativamente, dos R7 en átomos adyacentes en R2 pueden unirse para formar un acetal cíclico;

R7a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo sustituido con 0-1 R7g, alquilo C2-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un (CH2) r-residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 0-5 R7e y un (CH2) r-sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7e;

R7b, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-2 R7e, alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, un (CH2) r-residuo carbocíclico C3-6 sustituido con 0-3 R7e y un (CH2) r-sistema heterocíclico de -5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-2 R7e;

R7d, en cada aparición, se selecciona de alquenilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, alquinilo C3-8 sustituido con 0-2 R7e, metilo, CF3, haloalquilo C2-4, alquilo C26 sustituido con 0-3 R7e, un (CH2) r-residuo carbocíclico C3-10 sustituido con 03 R7e y un (CH2) r-sistema heterocíclico de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R7e;

R7e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2) rCF3, (CH2) rO-alquilo C1-5, OH, SH, C (O) O-alquilo C1-5, (CH2) rS-alquilo C1-5, (CH2) rNR7fR7f y (CH2) rfenilo;

R7f, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-5 y cicloalquilo C3-6 y fenilo;

R7g se selecciona independientemente de -C (O) R7b, -C (O) OR7d, -C (O) NR7fR7f y (CH2) rfenilo;

R’, en cada aparición, se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con R6e, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2) rcicloalquilo C3-6;

R8 se selecciona de H, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-4;

R9 se selecciona de H, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-4, -C (O) H y -C (O) -alquilo C1-4; p, en cada aparición, se selecciona independientemente de 0, 1 y 2; y r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:

R5a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y ciclobutilo; y r, en cada aparición, se selecciona de 0, 1 y 2.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que:

R1 se selecciona de H, R6, alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R6, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R6, grupo arilo C6-10 sustituido con 0-5 R6, en el grupo arilo se selecciona de fenilo y naftilo, y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 03 R6, en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, picolinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo;

R2 se selecciona de fenilo sustituido con 0-2 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7, en el que el heteroarilo se selecciona de indolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzoxazolilo, benztiazolilo, benztriazolilo, benztetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalonilo, cinnolinilo, furanilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolinilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirrolotrizinilo, quinazolinilo, quinolinilo, tiazolilo, tienilo y tetrazolilo; y

R8 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo y ciclopropilo.

4. El compuesto de la reivindicación 2 o 3, en el que:

R6, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2) rC3-6 cycloalkyl, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CH2) rNR6aR6a, (CH2) rOH, (CH2) rOR6d, (CH2) rSH, (CH2) rC (O) H, (CH2) rSR6d, (CH2) rC (O) OH, (CH2) rC (O) R6b, (CH2) rC (O) NR6aR6a, (CH2) rNR6fC (O) R6b, (CH2) rC (O) OR6d, (CH2) rNR6aC (O) NR6aR6a, (CH2) rNR6aC (S) NR6aR6a, (CH2) rOC (O) R6b, (CH2) rS (O) pR6b, (CH2) rS (O) 2NR6aR6a, (CH2) rNR6fS (O) 2R6b, (CH2) rNR6fS (O) 2NR6aR6a, haloalquilo C1-6 y (CH2) rfenilo sustituido con 0-3 R6e, y un (CH2) r-sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-2 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-2 R6e, en el que el sistema heterocíclico se selecciona de aziridinilo, azetidinilo, pirrolilo, piperidinilo y morfolinilo;

R6a, en cada aparición, se selecciona independientemente de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, tbutilo, pentilo y hexilo;

R6b, en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo;

R6d, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF3, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo y hexilo;

R6e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2) rCF3, (CH2) rO-alquilo C1-5, OH, SH, (CH2) rS-alquilo C1-5, (CH2) rNR6fR6f, C (O) NHR6h, C (O) Oalquilo C1-5, (CH2) rOH, C (O) OH, (CH2) rC (O) NHSO2-R6h, NHSO2R6h, (CH2) rtetrazolilo y (CH2) rfenilo y un (CH2) r-sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S;

R6f, en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo;

R7 se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CH2) rNR7aR7a, (CH2) rOH, (CH2) rO (CH) rR7d, (CH2) rSH, (CH2) rC (O) H, (CH2) rS (CH2) rR7d, (CH2) rC (O) OH, (CH2) rC (O) (CH2) rR7b, (CH2) rC (O) NR7aR7a, (CH2) rNR7fC (O) (CH2) rR7b, (CH2) rC (O) O (CH2) rR7d, (CH2) rOC (O) (CH2) rR7b, (CH2) rNR7aC (O) NR7aR7a, (CH2) rNR7aC (O) O (CH2) rR7d, (CH2) rS (O) p (CH2) rR7b, (CH2) rS (O) 2NR7aR7a, (CH2) rNR7fS (O) 2 (CH2) rR7b, haloalquilo C1-6, adamantilo y (CH2) rfenilo sustituido con 0-3 R7e y un (CH2) r-sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7e, en el que el sistema heterocíclico se selecciona de tienilo, piridinilo, benzotiazolilo y tetrazolilo;

R7a, en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, prop-2-enilo, 2-metil-2-propenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, CH2ciclopropilo y bencilo;

R7b, en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, CH2-ciclopentilo, ciclohexilo, CH2-ciclohexilo, CF3, pirrolidinilo, morfolinilo, piperizenilo sustituido con 0-1 R7e y azetidinilo;

R7d, en cada aparición, se selecciona de metilo, CF3, CF2CF3, CHF2, CH2F, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, tbutilo, pentilo, hexilo y ciclopropilo;

R7e, en cada aparición, se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, F, Br, I, CN, NO2, (CF2) rCF3, (CH2) rO-alquilo C1-5, (CH2) rOH, OH, SH, C (O) OH, C (O) NHR7h, C (O) Oalquilo C1-5, (CH2) rSalquilo C1-5, (CH2) rNR7fR7f, (CH2) rC (O) NHSO2-R7h, NHSO2R7h y (CH2) rfenilo, (CH2) rtetrazolilo;

R7f, en cada aparición, se selecciona de H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopropilo y fenilo; y

r es 0 o 1.

5. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que:

R7, en cada aparición, se selecciona de metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, (CH2) r-cicloalquilo C3-6, Cl, Br, I, F, NO2, CN, (CH2) rNR7aR7a, (CH2) rOH, (CH2) rOR7d, (CH2) rSH, (CH2) rC (O) H, (CH2) rSR7d, (CH2) rC (O) OH, (CH2) rC (O) R7b, (CH2) rC (O) NR7aR7a, (CH2) rNR7fC (O) R7b, (CH2) rC (O) OR7d, (CH2) rOC (O) R7b, (CH2) rOC (O) NR7aR7a, (CH2) rNR7aC (O) NR7aR7a, (CH2) rNR7fC (O) OR7d, (CH2) rS (O) pR7b, (CH2) rS (O) 2NR7aR7a, (CH2) rNR7aS (O) 2NR7aR7a, (CH2) rNR7fS (O) 2R7b, haloalquilo C1-2, y (CH2) rfenilo sustituido con 03 R7e y un (CH2) r-sistema heterocíclico de 5-6 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S sustituido con 0-3 R7e, en el que el sistema heterocíclico se selecciona de tiofenilo, piridinilo, benzotiazolilo y tetrazolilo.

6. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que:

Z se selecciona de -NHC (O) - y -NH-;

R1 se selecciona de alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R6 y-C (O) O-alquilo C1-6; y

R2 se seleciona de fenilo sustituido con 0-2 R7 y un sistema heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, sustituido con 0-3 R7, en el que el sistema heteroarilo se selecciona de quinazolinilo, triazinilo, pirimidinilo, picolinilo, isonicotinilo, furanilo, indolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo, tiazolilo, tiofenilo e isoxazolilo.

7. El compuesto de las reivindicaciones 1-4, en el que: R1 se selecciona de H, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 R6, -C (O) O-alquilo C1-6.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10 10. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura cis- (3S) -1- (4- (terc-butilamino) ciclohexil) -3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-2-ona,

trans- (3S) -1- (4- (terc-butilamino) ciclohexil) -3- (6- (trifluorometil) quinazolin-4-ilamino) pirrolidin-2-ona, cis- (3S) -1- (4- (terc-butilamino) ciclohexil) -3- (6-terc-butilpirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-4-ilamino) pirrolidin-2-ona, trans- (3S) -1- (4- (terc-butilamino) ciclohexil) -3- (6-terc-butilpirrolo[1, 2-f][1, 2, 4]triazin-4-ilamino) pirrolidin-2-ona, cis- (3S) -3-terc-butil-N- (1- (4- (terc-butilamino) ciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) -4-hidroxibenzamida, trans- (3S) -3-terc-butil-N- (1- (4- (terc-butilamino) ciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) -4-hidroxibenzamida,

cis-y trans- (3S) -4-terc-butil-N- (1- (4- (terc-butilamino) ciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) -1H-pirrol-2-carboxamida, cis- y trans- (3S) -4-terc-butil-N- (1- (4- (terc-butilamino) ciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) -1-metil-1Hpirrol-2-carboxamida, N-{ (3S) -1-[ (1S, 2R, 4R) -4- (Isopropil-metil-amino) -2-propil-ciclohexil]-2-oxo-pirrolidin-3-il}-2- (3-isopropil-ureido) -5

trifluorometil-benzamida, 1-{2-[ ( (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -4- (isopropil (metil) amino) -2-propilciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) carbamoil]-4

(trifluorometil) fenil}-3-etilurea, 1- (2- ( ( (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -4- (isopropil (metil) amino) -2-propilciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) carbamoil) -4 (trifluorometil) fenil) -3-ciclopropilurea,

N- ( (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -4- (isopropil (metil) amino) -2-propilciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) -3- (trifluorometil) benzamida, 3-terc-butil-N- ( (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -4- (isopropil (metil) amino) -2-propilciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) benzamida, 2-terc-butil-N- ( (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -4- (isopropil (metil) amino) -2-propilciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) pirimidina-4

carboxamida, 3-terc-butil-4-hidroxi-N- ( (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -4- (isopropil (metil) amino) -2-propilciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) benzamida, 6-terc-butil-N- ( (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -4- (isopropil (metil) amino) -2-propilciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) picolinamida, 2-terc-butil-N- ( (S) -1- ( (1S, 2R, 4R) -4- (isopropil (metil) amino) -2-propilciclohexil) -2-oxopirrolidin-3-il) isonicotinamida, (S) -1-