Cuerpos lamelares para emplear en tratamientos terapéuticos.

Cuerpos lamelares que comprenden fosfatidilcolina, esfingomielina,

fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol para uso en el tratamiento de un trastorno pulmonar que acarrea una respuesta inflamatoria.

Cuerpos lamelares para emplear en tratamientos terapéuticos.

Esta invención se refiere a constructos fosfolipídicos que actúan como cuerpos lamelares sustitutos en cavidades corporales, vasos sanguíneos, conductos y tejidos para modificar el depósito y la eliminación de fibrina extra e intravascular para fines terapéuticos.

Muchos animales poseen una cavidad celómica que separa el intestino de otras estructuras. El peritoneo, al igual que la pleura y el pericardio, es un derivado de la cavidad celómica. En los animales más primitivos, que sólo constan de una pared corporal cilíndrica que contiene un intestino tubular, resulta esencial la separación de las dos partes mediante un derivado antiadherente de la cavidad celómica si el peristaltismo va a mantener un flujo de nutrición desde un extremo del intestino hasta el otro. La supresión del peristaltismo a través de la adherencia del intestino a la pared corporal es incompatible con la vida, por lo que desde el comienzo de la evolución, ha sido imprescindible proporcionar una superficie antiadherente entre estas estructuras vitales. En el ser humano, las adherencias peritoneales resultan de cualquier causa, ya se deban a cirugía, a inflamación crónica del organismo o endometriosis, exponen al individuo a consecuencias nefastas.

En los animales primitivos, la cavidad celómica está bajo la constante y grave amenaza de entrada de microorganismos o moléculas nocivas procedentes del entorno externo, o bien a través del intestino o bien de la pared corporal. El peligro para la vida es rápido, así como la propagación libre de un agente invasor por todo el celoma. Por tanto, se desarrolló una respuesta defensiva inmediata mediante la cual se espesa el líquido de la cavidad para prevenir la fuga y para atrapar a los microorganismos invasores. Este acontecimiento se logra mediante la polimerización de una proteína soluble (proto-fibrinógeno) para dar una red voluminosa. La ciencia médica y la biología en general siguen desconociendo en su mayor parte el sitio original y el fin del mecanismo elaborado y ahora sumamente desarrollado de coagulación en los sistemas vasculares de los vertebrados superiores. Esto ha dado como resultado que no se haya percibido que este sistema de coagulación se desarrolló conjuntamente con otro sistema de mantenimiento igualmente vital de propiedades antiadherentes de las superficies de revestimiento interior de la cavidad celómica, que es el sistema secretor de cuerpos lamelares descubierto recientemente. La enorme cantidad de investigación sobre el mecanismo de coagulación ha sido casi exclusivamente vasculocéntrico y hasta ahora la falta de investigación sobre el mecanismo de coagulación en cavidades serosas ha dado como resultado que no se haya reconocido del papel crucial del sistema de cuerpos lamelares en la gelificación de fibrina por todo el cuerpo.

Adherencias quirúrgicas posoperatorias Se reconoce ampliamente en la comunidad quirúrgica que las adherencias peritoneales constituyen una complicación extremadamente común de la cirugía abdominal y pélvica, dando lugar a una morbimortalidad significativa y a una pérdida no deseada de tiempo de operación y de gasto para los servicios sanitarios en todo el mundo. Sin embargo, hasta hace poco, la falta de buenos datos epidemiológicos, combinada con una incapacidad para prevenir eficazmente la formación de adherencia, ha limitado el ímpetu de llevar a cabo una investigación seria de este trastorno.

En el mundo desarrollado, la causa más común de adherencias peritoneales es la cirugía abdominal, en la que la causa principal de obstrucción del intestino delgado es la formación de adherencia tras la cirugía previa. De hecho, durante todo este siglo se ha producido un aumento continuo en los casos de obstrucción intestinal debido a adherencias, desde el 7% en 1930 hasta el 64% en 1969, lo que refleja la creciente frecuencia de cirugía abdominal en la población en general. Ahora se reconoce que las adherencias son responsables de una morbididad significativa, de pérdida de trabajo y de gasto para los servicios sanitarios en todo el mundo. Con el desarrollo reciente de la cirugía mínimamente invasiva, se esperaba que las adherencias fueran un tema del pasado. Sin embargo, no ha sido así.

Un reciente estudio epidemiológico ha proporcionado datos estadísticos exactos y detallados sobre los incidentes de las adherencias, evidenciando la gravedad del problema. Este estudio se llevó a cabo por el Surgical and Clinical Adhesions Research (SCAR) Group (Grupo de investigación sobre adherencias clínicas y quirúrgicas) utilizando datos validados de la base de datos de enlace con historias clínicas del Servicio de Salud Nacional Escocés. Identificó a pacientes que se sometieron a cirugía abdominal o pélvica en 1986 que no tenían historia de cirugía en los cinco años anteriores. Entonces se realizó un seguimiento de los pacientes durante diez años y se revisaron los nuevos ingresos posteriores y se clasificaron los desenlaces según el grado de adherencia. El 5, 7% de todos los nuevos ingresos se clasificaron como producidos indiscutiblemente por adherencias. Un 28, 9% adicional volvió a ingresar con signos y síntomas de obstrucción subaguda que se creyó producida lo más probablemente por adherencias. En Escocia, en 1994, un total de 4199 ingresos para una población de 5 millones estuvieron directamente relacionados con adherencias. Estas cifras destacan una proporción notable de ingresos relacionados con las adherencias, cuando se comparan con cifras similares de otras intervenciones quirúrgicas esenciales comunes, tales como operaciones de artroplastia de cadera (4394) , revascularización coronaria (4020) o cirugía de hemorroides (4226) durante el mismo periodo de tiempo y la misma población.

Un efecto adicional de las adherencias es la dificultad y el tiempo que lleva diseccionarlas antes de continuar con una operación. Un estudio de la carga de trabajo incluyó a 120 pacientes que se sometieron de nuevo a una operación de laparotomía estimó un aumento medio de 24 minutos en el tiempo total de la operación debido a las adherencias intraabdominales de la cirugía anterior. También hay un peligro intraoperatorio de adherenciotomía, tal como se demostró en 274 pacientes que se sometieron de nuevo a laparotomía en los que se identificó un riesgo del 21% de perforación del intestino.

Con respecto a la mortalidad, la obstrucción intestinal es la consecuencia más grave de las adherencias. Se ha demostrado que de los pacientes que requieren una nueva operación abdominal, del 30% al 41% tienen obstrucción intestinal relacionada con adherencias.

Se debe observar que las consecuencias clínicas de las adherencias no están limitadas simplemente al intestino. Las adherencias son la causa principal de infertilidad secundaria en la mujer y son responsables de dolor pélvico y abdominal sustancial y de incomodidad.

La incidencia de adherencias posoperatorias cada vez es más inaceptable para las comunidades sanitarias en todo el mundo. Sin embargo, recientes avances en la biología molecular de cavidades serosas han proporcionado por fin información exacta sobre la etiopatogenia de las adherencias, lo que permite estrategias basadas en la evidencia para su prevención durante cualquier intervención quirúrgica en cualquiera de los derivados de la cavidad celómica. Estas nuevas medidas preventivas implican la comprensión de la formación y la eliminación de la fibrina en las cavidades serosas. El conocimiento actual supone que los únicos factores son elementos moleculares y celulares implicados en la gelificación de la fibrina y en la fibrinólisis. En la presente invención se puede observar que la secreción de cuerpos lamelares desempeña un papel principal tanto en la estructura física del depósito de fibrina como en la velocidad y el grado de su eliminación. La presente invención utiliza este conocimiento para proporcionar usos terapéuticos de disoluciones de cuerpos lamelares.

El papel de la fibrina en la respuesta inflamatoria aguda El fibrinógeno es una proteína soluble, de fase aguda y los niveles temporalmente aumentados en la sangre y en los líquidos tisulares son consecuencias de reacciones inflamatorias. El contacto con factores pro-coagulantes produce la polimerización del fibrinógeno para formar un gel fibrinoso.

A principios del siglo XX, los patólogos describieron y definieron la secuencia de acontecimientos en la respuesta inflamatoria aguda. Los cambios reactivos implicaban tres procesos secuenciales:

1. Cambios en el calibre vascular y en el flujo de sangre.

2. Aumento en la permeabilidad vascular y formación de exudado inflamatorio rico en proteínas.

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1. Cuerpos lamelares que comprenden fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol para uso en el tratamiento de un trastorno pulmonar que acarrea una respuesta inflamatoria.

2. Una disolución de cuerpos lamelares que comprende fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol, que contiene compuestos antiestrógenos para el tratamiento de la endometriosis peritoneal.

3. Una disolución de cuerpos lamelares que comprende fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol, que contiene agentes quimioterapéuticos antitumorales para uso en el tratamiento de metástasis en las cavidades peritoneal, pleural y pericárdica.

4. Una disolución de cuerpos lamelares que comprende fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol para uso en el tratamiento de la inflamación articular aguda.

5. La disolución de cuerpos lamelares de la Reivindicación 4 en combinación con una medicación antiinflamatoria.

6. Cuerpos lamelares que comprenden fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol para uso en el tratamiento de la otitis media.

7. Una disolución de cuerpos lamelares que comprende fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol para uso en el tratamiento de la escarificación y en la prevención de la adherencia de las articulaciones.

8. Cuerpos lamelares que comprenden fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol para uso en el tratamiento de trastornos pulmonares en que se produce exudación intraalveolar de fibrina.

9. Cuerpos lamelares que comprenden fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol en combinación con surfactantes que contienen factores de propagación para el establecimiento de un adecuado intercambio gaseoso, para uso en el tratamiento de la enfermedad de la membrana hialina.

10. Cuerpos lamelares que comprenden fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol para uso en tratamientos en combinación con diálisis peritoneal.

11. Cuerpos lamelares que comprenden fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol en combinación con diálisis peritoneal para uso en el tratamiento de la peritonitis esclerosante.

12. Una disolución de cuerpos lamelares que comprende fosfatidilcolina, esfingomielina, fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol y colesterol para uso en el tratamiento de hematomas.