Compuestos tricíclicos sustituidos y procedimientos de uso de los mismos.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

A es N o C-CN,

D está ausente o es-CH2- o -CH(CH3)-,



E es O, S o N-R12, en el que

R12 es hidrógeno o alquilo (C1-C4),

L representa -C(≥O)-, -S(≥O)q- o -S(≥O)(≥NR13)-, en el que

q es 1 o 2,

y

R13 es hidrógeno o alquilo (C1-C4),

m es 1 o 2,

n es 1, 2 o 3,

p es 0, 1 o 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/007137.

Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.

Nacionalidad solicitante: Alemania.

Dirección: ALFRED-NOBEL-STRASSE 10 40789 MONHEIM ALEMANIA.

Inventor/es: SCHLEMMER, KARL-HEINZ, LANG, DIETER, HOFFMANN, JENS, TERSTEEGEN, ADRIAN, BRANDS, MICHAEL, SIEMEISTER, GERHARD, SCHIROK, HARTMUT, LOBELL,MARIO, BÖMER,Ulf, LI-SOMMER,YING, HIMMEL,HERBERT, PETERSEN,KIRSTIN, RENZ,MATTHIAS, MUMBERG,DOMINIK.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/33 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Compuestos heterocíclicos.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D491/147 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › conteniendo el sistema condensado un ciclo con oxígeno como heteroátomo del ciclo y dos ciclos con nitrógeno como heteroátomo del ciclo.
  • C07D495/14 C07D […] › C07D 495/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tiene átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › Sistemas orto-condensados.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos tricíclicos sustituidos y procedimientos de uso de los mismos La presente invención se refiere a compuestos nuevos y a procedimientos para su preparación, a procedimientos para preparar compuestos para uso en procedimientos para tratar enfermedades, particularmente cáncer, que comprenden administrar dichos compuestos, y a procedimientos para fabricar composiciones farmacéuticas para el tratamiento o la prevención de trastornos, particularmente cáncer.

El cáncer es una enfermedad que se produce como resultado de un crecimiento anormal de tejido. Determinados cánceres tienen el potencial de invadir tejidos locales y también metastatizar a órganos distantes. Esta enfermedad se puede desarrollar en una amplia diversidad de órganos, tejidos y tipos celulares diferentes. Por consiguiente, el término “cáncer” se refiere a una colección de más de mil enfermedades diferentes.

Más de 4, 4 millones de personas en todo el mundo recibieron diagnóstico de cáncer de mama, colon, ovario, pulmón o próstata en 2002 y más de 2, 5 millones de personas murieron de estas enfermedades devastadoras (Informe Globocan 2002; http://www-dep.iarc.fr/globocan/downloads.htm) . Solamente en los Estados Unidos, se esperaban más de 1, 25 millones de casos nuevos y más de 500.000 muertes por cáncer en 2005. La mayoría de estos casos nuevos serán cánceres de colon (aproximadamente 100.000) , de pulmón (aproximadamente 170.000) , de mama (aproximadamente 210.000) y de próstata (aproximadamente 230.000) . Se espera que tanto la incidencia como la frecuencia del cáncer aumenten en aproximadamente el 15 % a lo largo de los próximos diez años, reflejando un índice de crecimiento promedio del 1, 4 % (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005; http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_ 1x_Cancer_Facts_Figures_2007.asp) .

Los tratamientos del cáncer son de dos tipos principales, curativos o paliativos. Las terapias curativas principales para el cáncer son la cirugía y la radiación. Estas opciones generalmente son exitosas únicamente si el cáncer se descubre en una fase localizada temprana. Una vez que la enfermedad ha progresado a cáncer avanzado localmente o cáncer metastático, estas terapias son menos eficaces y el objetivo de la terapia se dirige al alivio de los síntomas y al mantenimiento de una buena calidad de vida. Los protocolos de tratamiento más frecuentes en cualquier modo de tratamiento implican una combinación de cirugía, radioterapia y/o quimioterapia.

Los fármacos citotóxicos (también conocidos como agentes citorreductores) se usan en el tratamiento del cáncer, bien como tratamiento curativo o con el objetivo de prolongar la vida o aliviar los síntomas. Los citotóxicos se pueden combinar con radioterapia y/o cirugía, como tratamiento neoadyuvante (quimioterapia inicial dirigida a reducir el tumor, volviendo de ese modo a la terapia local, tal como la cirugía y la radiación, más eficaz) o como quimioterapia adyuvante (usada conjuntamente con, o después de, la cirugía y/o la terapia localizada) . Las combinaciones de diferentes fármacos son frecuentemente más eficaces que los fármacos únicos: las mismas pueden proporcionar una ventaja en determinados tumores de respuesta mejorada, desarrollo reducido de resistencia al fármaco y/o mayor supervivencia. Es por estas razones que es muy común el uso de regímenes citotóxicos combinados en el tratamiento de muchos cánceres.

Los agentes citotóxicos usados actualmente emplean diferentes mecanismos para bloquear la proliferación e inducir la muerte celular. Los mismos se pueden categorizar generalmente en los siguientes grupos basándose en sus mecanismos de acción: los moduladores de microtúbulos que interfieren con la polimerización o despolimerización de microtúbulos (por ejemplo, docetaxel, paclitaxel, vinblastina, vinorelbina) ; los antimetabolitos, incluidos los análogos de nucleósidos y otros inhibidores de vías metabólicas celulares clave (por ejemplo, capecitabina, gemcitabina, metotrexato) ; los agentes que interaccionan directamente con el ADN (por ejemplo, carboplatino, ciclofosfamida) ; las antraciclinas intercaladoras del ADN que interfieren con la ADN polimerasa y la Topoisomerasa II (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina) ; y los inhibidores no antraciclina de la actividad enzimática de la Topoisomerasa II y I (por ejemplo, topotecán, irinotecán y etopósido) . Aunque los diferentes fármacos citotóxicos actúan a través de diferentes mecanismos de acción, por lo general cada uno da lugar a al menos una reducción transitoria de los tumores.

Los agentes citotóxicos continúan representando un componente importante en el arsenal de recursos con que cuenta el oncólogo para su uso en la lucha contra el cáncer. La mayoría de los fármacos que se están sometiendo actualmente a ensayos clínicos tardíos de Fase II y Fase III están dirigidos a los mecanismos de acción conocidos (agentes de unión a tubulina, antimetabolitos, procesamiento de ADN) y a mejoras graduales en clases de fármacos conocidos (por ejemplo, los taxanos o las camptotecinas) . Recientemente han surgido una pequeña cantidad de fármacos citotóxicos desarrollados sobre la base de mecanismos novedosos. Los modos de acción de estos citotóxicos incluyen la inhibición de enzimas implicadas en la modificación del ADN (por ejemplo, la histona desacetilasa (HDAC) ) , la inhibición de proteínas implicadas en el movimiento de microtúbulos y progresión del ciclo celular (por ejemplo, cinesinas, aurora cinasas) e inductores nuevos de la vía apoptótica (por ejemplo, inhibidores de bcl-2) .

Aunque los agentes citotóxicos siguen a la vanguardia de los enfoques para tratar pacientes con tumores sólidos avanzados, su eficacia limitada y sus índices terapéuticos estrechos dan como resultado efectos secundarios importantes. Además, la investigación básica del cáncer ha dado lugar a la investigación de terapias menos tóxicas en base a los mecanismos específicos centrales del progreso del tumor. Tales estudios podrían dar lugar a terapias eficaces con mejora de la calidad de vida de los pacientes con cáncer. Por lo tanto, ha surgido una clase nueva de agentes terapéuticos, denominados citostáticos. Los citostáticos dirigen su acción hacia la estabilización tumoral y generalmente están asociados con un perfil de efectos secundarios más limitado y menos agravante. Su desarrollo se ha producido como resultado de la identificación de cambios genéticos específicos implicados en la progresión del cáncer y en una comprensión de las proteínas activadas en el cáncer tales como las tirosina cinasas y serina/treonina cinasas.

Además de la inhibición directa de dianas celulares tumorales, se están desarrollando fármacos citostáticos para bloquear el proceso de la angiogénesis tumoral. Este proceso suministra al tumor los vasos sanguíneos existentes y otros nuevos para apoyar la nutrición continuada y, por consiguiente, ayudan a promover el crecimiento tumoral. Los receptores de tirosina cinasa claves que incluyen el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular 2 (VEGFR2) , el factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1) y Tie2 han demostrado utilidad para regular la angiogénesis y han surgido como dianas farmacéuticas altamente atractivas.

A lo largo de los últimos cinco años se han autorizado varios fármacos nuevos dirigidos a diversas dianas moleculares para el tratamiento del cáncer. Imatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa AbI y fue el primer inhibidor de tirosina cinasa de molécula pequeña que recibió autorización para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) . En base a la actividad adicional de imatinib frente a la tirosina cinasa receptora activada en los tumores estromales gastrointestinales (GIST) , c-KIT, se autorizó posteriormente para el tratamiento de GIST avanzados. Erlotinib, un inhibidor de molécula pequeña de EGFR, se autorizó a finales del 2004 para el tratamiento de carcinoma de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) . Sorafenib, un inhibidor de cinasas múltiples que incluye c-Raf y VEGFR2 recibió autorización para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado (CCR) en diciembre de 2005. Recientemente, en enero de 2006, Sunitinib, un inhibidor multicinasa recibió autorización para el tratamiento de GIST refractario o resistente y CCR avanzado. Estos inhibidores de molécula pequeña demuestran que los enfoques específicos son satisfactorios para el tratamiento de diferentes tipos de cánceres.

Los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) comprenden una familia constituida por cuatro receptores de tirosina cinasa conocidos, HER1 (EGFR, ErbB1) , HER2 (neu, ErbB2) , HER3 (ErbB3) y HER4 (ErbB4) . Estos receptores... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que A es N o C-CN,

D está ausente o es-CH2-o -CH (CH3) -,

E es O, S o N-R12, en el que R12 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

L representa -C (=O) -, -S (=O) q-o -S (=O) (=NR13) -, en el que 10 q es 1 o 2,

y

R13 es hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

m es 1 o 2,

n es 1, 2 o 3, 15 p es 0, 1 o 2,

R1 representa hidrógeno o halógeno,

R2 representa hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4) ,

R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , alcoxi (C1-C4) ,

alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) ,

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-

C4) , alquenilo (C2-C4) y alquinilo (C2-C4) ,

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) , alquenilo (C2-C4) y

alquinilo (C2-C4) ,

o 25 R5 es un grupo de la fórmula ♦ -O- (CH2) r-R14, en la que ♦ indica el punto de unión, r es 0, 1 o 2, y

R14 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) ,

o R4 y R5 están unidos entre sí y forman un resto heterocíclico condensado de la fórmula en las que * indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R4, ** indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R5, y

R15 representa fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) ,

R6 representa un sustituyente seleccionado independientemente el grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , hidroxi y alcoxi (C1-C4) ,

R7 y R8 representan ambos hidrógeno o se toman juntos para formar un enlace, que da como resultado un enlace acetilénico,

y ya sea

R9 y R10 están unidos, y tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) -, hidroxi y alcoxi (C1-C4) , y

R11 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , o R9 es hidrógeno, 25 y, entonces R10

y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C10) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que (i) dicho alquilo (C1-C6) está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, monoalquil 30 (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, alquil (C1-C4) carbonilamino, alcoxi (C1-C4) carbonilamino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1C4) aminocarbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, S-alquil (C1-C4) sulfonimidoílo, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en donde dichos sustituyentes de cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y

heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros a su vez están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluormetilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino, y

(ii) dichos cicloalquilo (C3-C10) y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , 40 oxo, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino, o R10 y R11 están unidos, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocicloalquilo de 3 a 10 miembros que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, alquil (C1-C4) carbonilamino, alquil (C145 C4) carbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil

(C1-C4) arninocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo , fenoxi, heteroarilo de 5

o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que

(i) dicho sustituyente alquilo (C1-C6) a su vez está opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino,

monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, alquil (C1-C4) carbonilamino, alcoxi (C1-C4) carbonilamino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1C4) aminocarbonilo y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros,

en el que dicho resto alcoxi (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4) , y

(ii) dichos sustituyentes cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, fenoxi, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros a su vez están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor , cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino, o R10 y R11 están unidos, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo 15 heterocíclico de la fórmula en la que # indica el punto de unión al grupo CHR9, y R16 representa hidrógeno, trifluorometilo o alquilo (C1-C4) . 20 o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L es –C (=O) -, p es 0 y k7 y R8 son ambos hidrógeno, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que A es C-CN, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que D es –CH (CH3) -, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que E es O, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que m y n son ambos 1, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos 30 farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que R4 es hidroxi, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que A es N,

D está ausente o es -CH (CH3) -, E es S, L es -C (=O) -, m es 1, n es 2,

p es 0,

R1 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R2 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo,

R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, metoxi o etinilo,

R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etinilo,

R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano o metilo, o R5 es un grupo de la fórmula ♦ -O-CH2-R14, en la que ♦ indica el punto de unión,

y R14

representa fenilo o piridilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi, o R4 y R5 están unidos entre sí y forman un resto heterocíclico condensado de la fórmula en las que * indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R4,

** indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R5,

y

R15

representa fenilo o piridilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi,

R7 y R8 son ambos hidrógeno,

R9 es hidrógeno,

R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C7) , en el que dichos alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C7) están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino, y

R11

representa alquilo (C1-C6) que está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, ciano, alcoxi (C1-C4) , amino, alquil (C1C4) carbonilamino, alcoxi (C1-C4) carbonilamino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, S-alquil (C1C4) sulfonimidoílo, cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros,

y que puede estar sustituido además con hidroxi, monoalquil (C1-C4) amino o dialquil (C1-C4) amino-,

en el que dichos sustituyentes de cicloalquilo (C3-C7) , fenilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros a su vez están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, trifluorometilo, alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) amino,

o R11

representa cicloalquilo (C3-C7) que está sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , oxo, alcoxi (C1-C4) y amino, y que puede estar sustituido además con hidroxi, monoalquil (C1-C4) amino o dialquil (C1-C4) amino, o

representa adamantilo, o R11

representa heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, que está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , oxo, hidroxi, 5 alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino y dialquil (C1-C4) -amino.

o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que A es N, D está ausente o es -CH (CH3) -,

E es S, L es -C (=O) -, m es 1, n es 2, p es 0,

R1 representa hidrógeno, flúor o cloro, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, metoxi o etinilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etinilo,

R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano o metilo, o 20 R5 es un grupo de la fórmula ♦ -O-CH2-R14, en la que ♦ indica el punto de unión,

y R14

representa fenilo o piridilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi, 25 o R4 y R5 están unidos entre sí y forman un resto heterocíclico condensado de la fórmula en las que * indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R4, ** indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R5, y

R15

representa fenilo o piridilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi,

R7 y R8 son ambos hidrógeno,

R9 es hidrógeno, y R10 y R11 están unidos, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de la fórmula en las que # representa el punto de unión al grupo CHR9,

R17

representa hidrógeno, alcoxi (C1-C4) , alquil (C1-C4) carbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo,

aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) cicloalquilo, fenilo o fenoxi, en el que dichos fenilo y fenoxi están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo (C1-C4) y alcoxi (C1-C4) , o representa alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino o dialquil (C1-C4) amino,

R18

representa alquil (C1-C4) carbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1C4) aminocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) o fenilo, o representa alquilo (C1-C4) que está sustituido con alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino-, alquil (C1-C4) carbonilamino, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo o dialquil (C1-C4) aminocarbonilo,

R19

representa hidrógeno, alquil (C1-C4) carbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, cicloalquilo (C3-C6) , fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros, en el que dichos cicloalquilo (C3-C6) , fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, alquilo (C1-C4) , hidroxi y alcoxi (C1-C4) , o representa alquilo (C1

C4) que está sustituido con uno o dos residuos seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, alcoxi (C1-C4) , oxo, amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, alcoxi

(C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo y heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros, en el que dicho resto alcoxi (C1-C4) a su vez está opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi o etoxi, y

R20

representa hidrógeno, alquil (C1-C4) carbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo o 5 dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, o representa alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4) ,

o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

10. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que A es N,

D está ausente o es -CH (CH3) -, E es S, L es -C (=O) -, m es 1, n es 2,

p es 0, R1 representa hidrógeno, flúor o cloro, R2 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R3 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, metoxi o etinilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano, metilo, etilo, hidroxi, metoxi o etinilo,

R5 representa hidrógeno, flúor, cloro, ciano o metilo, o R5 es un grupo de la fórmula ♦ -O-CH2-R14, en la que ♦ indica el punto de unión, y R14

representa fenilo o piridilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi, o R4 y R5 están unidos entre sí y forman un resto heterocíclico condensado de la fórmula en las que * indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R4, ** indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R5,

y R15

representa fenilo o piridilo que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi,

R7 y R8 son ambos hidrógeno,

R9 y R10 están unidos, y tomados junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de pirrolidina 35 o piperidina, que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , hidroxi y alcoxi (C1-C4) ,

y R11 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) ,

o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 7, 8 o 9, en el que A es N,

D está ausente,

E es S,

L es -C (=O) -,

m es 1, 10 n es 2,

p es 0,

R1 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R2 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o etinilo,

R4 representa hidrógeno, flúor, cloro o hidroxi, R5 representa hidrógeno, flúor o cloro, o R5 es un grupo de la fórmula ♦ -O-CH2-R14, en la que ♦ indica el punto de unión, y 20 R14 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o representa piridilo, o R4 y R5 están unidos entre sí y forman un resto heterocíclico condensado de fórmula en la que 25 * indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R4,

** indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R5,

y

R15 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o representa piridilo, 30 R7 y R8 son ambos hidrógeno,

R9 es hidrógeno,

R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4) , y

R11

representa alquilo (C1-C4) que está sustituido con un grupo seleccionado de alcoxi (C1-C4) , hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que dichos grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros a su vez están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos alquilo (C1-C4) , o R10 yR11 están unidos, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de fórmula en las que # representa el punto de unión al grupo CHR9,

R17

representa hidrógeno o fenoxi que está opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi,

R18

representa alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo o dialquil 15 (C1-C4) aminocarbonilo, o representa alquilo (C1-C4) que está sustituido con alcoxi (C1-C4) , alquil (C1C4) carbonilamino o alcoxi (C1-C4) carbonilo,

R19 representa alquil (C1-C4) carbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, fenilo, piridilo o pirimidinilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, o representa alquilo (C1-C4) que está sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi (C1-C4) , dialquil (C1-C4) amino, alcoxi (C1C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo y dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, y

R20 representa dialquil (C1-C4) aminocarbonilo o alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4) ,

o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de la reivindicación 1, 2 o 7, en el que

A es N, D está ausente, E es S, L es -C (=O) -,

m es 1, n es 2, p es 0, R1 representa hidrógeno, flúor o cloro, R2 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o etinilo, R4 representa hidroxi, R5 representa hidrógeno, flúor, cloro o metilo, R7 y R8 son ambos hidrógeno, R9 es hidrógeno,

R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hidroxi, monoalquil (C1-C4) amino o dialquil (C1-C4) amino, y R11 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) que están opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidroxi, monoalquil (C1C4) amino y dialquil (C1-C4) amino, o R10 y R11 están unidos, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterocicloalquilo de fórmula en las que # indica el punto de unión al grupo CHR9, 25 s es 0, 1 o 2,

R18 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino o dialquil (C1-C4) amino, y R19 representa alquilo (C1-C4) ,

o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 6 o 7, en el que A es C-CN, D está ausente, E es S, L es -C (=O) -,

m es 1,

n es 1 o 2,

p es 0,

R1 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R2 representa hidrógeno, flúor o cloro,

R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o etinilo,

R4 representa hidrógeno, flúor, cloro o hidroxi,

R5 representa hidrógeno, flúor o cloro, o R5 es un grupo de la fórmula ♦ -O-CH2-R14, en la que ♦ indica el punto de unión, 10 y R14 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o representa piridilo, o R4 y R5 están unidos entre sí y forman un resto heterocíclico condensado de fórmula en la que * indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R4, ** indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R5, y R15 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o representa

piridilo,

R7 y R8 son ambos hidrógeno,

R9 es hidrógeno,

R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4) , y 25 R11 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , en el que (i) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, heteroarilo de 5 o 6-miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros,

en el que dichos grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros a su vez están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos alquilo (C1-C4) ,

y

(ii) dicho cicloalquilo (C3-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , hidroxi y alcoxi (C1-C4) , o R10 y R11 están unidos, y tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de la fórmula

en las que # indica el punto de unión al grupo CHR9, R17

representa hidrógeno o fenoxi que está opcionalmente sustituido con uno o dos restos seleccionados independientemente del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo y metoxi,

R18

representa hidrógeno, hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1C4) amino, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo o dialquil (C1C4) aminocarbonilo, o representa alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino-, alquil (C1-C4) carbonilamino o alcoxi (C1C4) carbonilo, y

R19

representa hidrógeno, alquil (C1-C4) carbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, fenilo, piridilo o pirimidinilo, en el que dicho fenilo está opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi, o representa alquilo (C1-C4) que está opcionalmente sustituido con hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, alcoxi (C1-C4) carbonilo, aminocarbonilo, monoalquil (C1-C4) aminocarbonilo o dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

14. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 3, 5 o 7, en el que A es N o C-CN, D está ausente, E es O, L es -C (=O) -, m es 1, n es 2, p es 0, R1 representa hidrógeno, flúor o cloro, R2 representa hidrógeno, flúor o cloro, R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o etinilo,

R4 representa hidrógeno, flúor, cloro o hidroxi, R5 representa hidrógeno, flúor o cloro, o R5 es un grupo de la fórmula ♦-O-CH2-R14, en la que

♦ indica el punto de unión, y R14 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o representa piridilo, o R4 y R5 están unidos entre sí y forman un resto heterocíclico condensado de fórmula en la que * indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R4, ** indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R5, y R15 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o representa piridilo,

R7 y R8 son ambos hidrógeno, R9 es hidrógeno, R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4) , y R11 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , en el que 20 (i) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi (C1-C4) , amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros, en el que dichos grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros a su vez están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos alquilo (C1-C4) , 25 y

(ii) dicho cicloalquilo (C3-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , hidroxi y alcoxi (C1-C4) ,

o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto de la reivindicación 1, 2, 6 o 7, en el que A es N, D está ausente, E es S, L es -C (=O) -, m es 1,

n es 1, p es 0,

R1 representa hidrógeno, flúor o cloro, R2 representa hidrógeno, flúor o cloro, R3 representa hidrógeno, flúor, cloro o etinilo, R4 representa hidrógeno, flúor, cloro o hidroxi,

R5 representa hidrógeno, flúor o cloro, o R5 es un grupo de la fórmula ♦-O-CH2-R14, en la que

♦ indica el punto de unión, y R14 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o representa piridilo, o R4 y R5 están unidos entre sí y forman un resto heterocíclico condensado de fórmula en la que * indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R4, 15 ** indica el punto de unión al anillo fenilo en la posición R5, y R15 representa fenilo que está opcionalmente sustituido con uno o dos átomos de flúor, o representa piridilo,

R7 y R8 son ambos hidrógeno,

R9 es hidrógeno,

R10 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) o ciclopropilo, en el que dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi (C1-C4) , y R11 representa alquilo (C1-C4) o cicloalquilo (C3-C6) , en el que (i) dicho alquilo (C1-C4) está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidroxi, alcoxi (C1-C4) ,

amino, monoalquil (C1-C4) amino, dialquil (C1-C4) amino-, hidroxicarbonilo, alcoxi (C1-C4) carbonilo, dialquil (C1-C4) aminocarbonilo, alquil (C1-C4) sulfonilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4-a 7 miembros,

en el que dichos grupos heteroarilo de 5 o 6 miembros y heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros a su vez están opcionalmente sustituidos con uno o dos restos alquilo (C1-C4) ,

y

(ii) dicho cicloalquilo (C3-C6) está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C4) , hidroxi y alcoxi (C1-C4) ,

o una de sus sales, hidratos y/o solvatos farmacéuticamente aceptables.

16. Un procedimiento para preparar un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 a 15, que comprende 35 [A] hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)

en la que A, D, E, R1 a R6, m, n y p tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15, en presencia de un reactivo de acoplamiento de amidas y/o una base, con un compuesto de fórmula (III)

en la que L y R7 a R11 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15, y X1 representa hidroxi o un grupo saliente tal como cloro o bromo,

o [B] hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV)

en la que A, D, E, L, R1 a R9, m, n y p tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15, y X2 representa un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato, opcionalmente en presencia de una base auxiliar, con un compuesto de fórmula (V)

en la que R10 y R11 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15, o [C] hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI)

en la que A, D, E, R1 a R6, m, n y p tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15, y R21 representa alquilo (C1-C4) , en presencia de una base, con un compuesto de fórmula (VII)

en la que R9, R10 y R11 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15, o [D] hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)

en la que A, E, L, R6 a R11, m, n y p tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15, y X3 representa un grupo saliente tal como cloro, bromo o yodo, en presencia de un ácido o una base o por medio de un catalizador de paladio, con un compuesto de

fórmula (IX)

en la que D y R1 a R5 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 15,

y opcionalmente convertir los compuestos resultantes de fórmula (I) en sus hidratos, solvatos, sales y/o hidratos o solvatos de las sales mediante tratamiento con los correspondientes disolventes y/o ácidos o 5 bases.

17. Compuesto según se define en las reivindicaciones 1 a 15 para uso en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según se define en las reivindicaciones 1 a 15, o

una sal, hidrato y/o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente 10 aceptable.


 

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