Compuestos triazolopiridina como inhibidores de la cinasa PIM.

Compuesto de fórmula general I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en el que:

A es OR10 o NR11R12;

B es H, F, Cl, ORa, (alquilo de 1-6C)NRbRC, (alquilo de 1-6C)OH, CH(OH)CH2OH, o (alquilo de 1-4C);

R1 es H, F, Cl, Br, Me, ciclopropilo o CN;

R1a, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, Me o CN;

R5 y R7 son independientemente H, F, Me o CN;

R6 es H, F, Me, Br, CN, ciclopropilo, fenilo, MeO- o MeOCH2CH2O-;

R10 es H, hetCyc1, -(alquilo de 1-3C)hetCyc1a, hetCyc2, (CR17R18)p(CR13R14)CH2NR15R16, -(CR17R18)p(CR13R14)CH2OH, (alquilo de 1-6C), hetAr1, (alquilo de 1-3C)hetAr1a, o cicloalquilo (de 3-7C) sustituido con NH2,NH(alquilo de 1-6C) o N(alquilo de 1-6C)2;

R11 es H o alquilo (de 1-6C);

R12 es hetCyc3, (alquilo de 1-6C)NR15R16, C(O)(alquilo de 1-6C)NR15R16, (alquilo de 1-6C)NHC(O)O(alquilo de 1-6C), o cicloalquilo(4-7C) sustituido opcionalmente con OH, NH2, NH(alquilo de 1-6C) o N(alquilo de 1-6C)2;

R13 es H, alquilo (de 1-6C), F o OH, y

R14 es H, alquilo (de 1-6C) o F, o

R13 y R14 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros;

cada R15, R16, R17 y R18 es independientemente H o alquilo (de 1-6C),

o cada R15, R17 y R18 es independientemente H o alquilo (de 1-6C) y R16 es H, alquilo (de 1-6C), C(≥O)CH2F,CH2CHF2 o CH2CF3.

Compuestos triazolopiridina como inhibidores de la cinasa PIM.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, a un procedimiento para preparar los compuestos y a la utilización de los compuestos en terapia. Más particularmente, se refiere a determinados compuestos triazolopiridina útiles en el tratamiento y prevención de enfermedades que pueden tratarse con un inhibidor de la cinasa PIM, incluyendo enfermedades mediadas por cinasas PIM. Se ha descubierto que los compuestos particulares de esta invención son inhibidores de PIM-1 y/o PIM-2 y/o PIM-3.

Las proteínas cinasas constituyen una familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una gran variedad de procesos celulares.

La subfamilia de la cinasa PIM consiste en tres isoformas diferentes de proteína cinasa de serina/treonina (PIM-1, -2 y -3) que pertenecen al grupo relacionado con proteínas cinasas dependientes de calmodulina (CAMK) . PIM-2 y PIM-3 son idénticas respectivamente un 58% y 69% a PIM-1 a nivel de aminoácidos.

Se ha informado de la sobreexpresión de PIM-1 en varios linfomas y leucemias agudas humanas (Amson, R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1989, 86: 8857-8861) . Se ha mostrado que PIM-1 sinergiza con c-Myc para dirigir la linfomagénesis (Breuer M., et. al., Nature, 1989, 340; 61-63) , y ejerce un papel importante en la señalización de citocinas en el desarrollo de las células T (Schmidt, T., et. al., EMBO J, 1998, 17:5349-5359) . Además, existencia evidencia de que PIM-1 está sobreexpresada en la neoplasia prostática y el cáncer de próstata humano (Valdman,

A. et al., The Prostate, 2004, 60: 367-371; Cibull, T.L. et al., J. Clin. Pathol., 2006, 59: 285-288) y puede funcionar como un biomarcador útil en la identificación de cáncer de próstata (Dhanasekaran, S.M. et al, Nature, 2001, 412 (13) : 822-826) . Se ha mostrado que PlM-1 es crítica para la proliferación mediada por IL-6 de las células hematopoyéticas (Hirano, T., et. al. Oncogene 2000, 19: 2548-2556) , así como la progresión del ciclo celular mediada por STAT3 (Shirogane, T., et al., lmmunity 1999, 11: 709) .

Recientemente, se ha descubierto que PIM-1 está regulada al alza por Fit-3 y puede ejercer un papel importante en la supervivencia celular mediada por Fit-3 (Kim, K.T. et al., Neoplasia, 2005, 105 (4) : 1759-1767) . Como Fit-3 en sí mismo está implicado en leucemias como AML, la inactivación adicional de PIM-1 puede ser una estrategia útil para tratar leucemias dirigidas por Fit-3 o varias mutaciones. De acuerdo con esto, los inhibidores de PIM-1 pueden ser útiles como agentes terapéuticos para una variedad de cánceres tales como cánceres hematológicos.

La PIM-2 es una cinasa de serina/treonina altamente conservada implicada en la proliferación celular y la prevención de la apoptosis (Baytel et al., Biochim. Biophys. Acta Gene Struct. Expr. 1442: 274 (1998) ) . PIM-2 está regulada al alza en AML, CLL, y posiblemente en el cáncer de próstata.

La PIM-3 es un proto-oncogén identificado en cánceres pancreático, de hígado y colon y es un regulador apoptótico (Popivanova, B., et al., Cancer Sci., 98 (3) : 321 (2007) ) .

Tomando como base la implicación directa de las cinasas Pim en una amplia variedad de cánceres aguas abajo de la activación de STAT3/5, se espera que la inhibición de las cinasas Pim resultará en la inhibición de la proliferación y supervivencia de múltiples tipos de células cancerosas. Esto se esperaría que proporcionara un beneficio terapéutico para los pacientes con cáncer con una variedad de cánceres (tanto en los entornos de tumor sólido como hematológicos) , así como otras afecciones que están mediadas por la señalización de la cinasa Pim.

Además de las células malignas mencionadas anteriormente, las cinasas PIM también se expresan en líneas celulares derivadas hematopoyéticamente y células primarias derivadas hematopoyéticamente incluyendo células del sistema inmunitario tales como células B, células T, monocitos, macrófagos, eosinófilos, basófilos y células dendríticas. La expresión de las cinasas PIM se induce por citocinas que utilizan la señalización Jak/Stat, tales como IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-9, IL12, IL-15, GM-CSF, IFNα, IFNγ, eritropoyetina, trombopoyetina y prolactina y la generación, diferenciación, mantenimiento y activación de células derivadas hematopoyéticamente depende de estas citocinas. Además, se ha mostrado que las proteínas PIM se requieren para la proliferación eficaz de las células T periféricas mediada por el receptor de las células T y la señalización de IL-2 (Mikkers, et al., Mol. Cell Biol., 2004, 6104) . Aunque todavía tiene que definirse totalmente el mecanismo de acción exacto de las cinasas PIM en un entorno inmunológico, se ha informado de que fosforilan varios sustratos implicados en la proliferación, diferenciación y supervivencia celulares (Bullock et al., J. Biol. Chem., 2005 280:41675; Chen et al., PNAS 2002 99:2175; Dautr y et al., J. Biol. Chem. 1998 263:17615) .

Las enfermedades inflamatorias crónicas y agudas y autoinmunitarias están asociadas con la sobreproducción de citocinas proinflamatorias y la activación de células inmunitarias frente a los tejidos del propio cuerpo. Sin embargo, muchas de estas enfermedades no se tratan adecuadamente con las terapias actuales y/o estas terapias tienen efectos secundarios/riesgos significativos.

Un ejemplo particular de una enfermedad autoinmunitaria es la esclerosis múltiple (MS) . La MS es una enfermedad autoinmunitaria inflamatoria progresiva del sistema nervioso central (SNC) en la que el sistema inmunitario organiza respuestas frente a componentes del SNC. El daño resultante en los axones y nervios da lugar a la alteración neurológica progresiva y a incapacidad significativa. MS afecta a más de 2, 5 millones de personas en todo el mundo (www.nationalmssociety.org) ; sin embargo, muchas de las terapias actuales son sólo moderadamente eficaces y tienen factores de riesgo cuestionables.

Por lo tanto, permanece una necesidad de compuestos y métodos para tratar enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias.

La solicitud de patente internacional WO no 2004/058769 describe, entre otros, determinadas [1, 2, 4]-triazolo[4, 3b]piridazinas sustituidas con 3-arilo o 3-N-arilamino que se afirma que inhiben varias proteínas cinasas, incluyendo PIM-1.

La solicitud de patente internacional WO no 2008/022164 describe pirazinas y piridinas sustituidas con fenilo y piridilo como inhibidores de PIM-2 que se dice son útiles en el tratamiento del cáncer y la inflamación.

La solicitud de patente internacional WO no 2008/106692, publicada el 4 de septiembre 2008 después de la primera fecha de prioridad para la presente invención, describe piridinas y 2-oxopirimidinas sustituidas con carboxamida que con inhibidores de PIM-1, PIM-2 y PIM-3.

Se ha descubierto que determinados compuestos [1, 2, 4]triazol[4, 3-a]piridina portadores de un grupo quinolinilo en la posición 3 del anillo triazolopiridina son inhibidores de las cinasas PIM, en particular las cinasas PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3, que son útiles para tratar enfermedades tales como cánceres y enfermedades inflamatorias. Además, los compuestos de la invención pueden ser útiles para tratar enfermedades y trastornos inmunes asociados a células, tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.

De acuerdo con esto, se proporciona un compuesto de fórmula general I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es OR10 o NR11R12; B es H, F, Cl, ORa, (alquilo-de 1-6C) NRbRc, (alquilo de 1-6C) OH, CH (OH) CH2OH, o (alquilo de 1-4C) ; R1 es H, F, Cl, Br, Me, ciclopropilo o CN; R1a, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, Me o CN; R5 y R7 son independientemente H, F, Me o CN; R6 es H, F, Me, Br, CN, ciclopropilo, fenilo, MeO- o MeOCH2CH2O-;

R10

es H, hetCyc1, - (alquilo de 1-3C) hetCyc1a, hetCyc2, (CR17R18) p (CR13R14) CH2NR15R16, - (CR17R18) p

(CR13R14) CH2OH, (alquilo de 1-6C) , hetAr1, (alquilo de 1-3C) hetAr1a, o cicloalquilo (de 3-7C) sustituido con NH2,

NH (alquilo de 1-6C) o N (alquilo de 1-6C) 2;

R11 es H o alquilo (de 1-6C) ;

R12 es hetCyc3, (alquilo de 1-6C) NR15R16, C (O) (alquilo de 1-6C) NR15R16, (alquilode 1-6C) NHC (O) O (alquilo de 16C) , o cicloalquilo (4-7C) sustituido opcionalmente con OH, NH2, NH (alquilo de 1-6C) o N (alquilo de 1-6C) 2; R13 es H, alquilo (de 1-6C) , F o OH, y R14 es H, alquilo (de 1-6C) o F, o R13 y R14 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros;

cada... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es OR10 o NR11R12;

B es H, F, Cl, ORa, (alquilo de 1-6C) NRbRC, (alquilo de 1-6C) OH, CH (OH) CH2OH, o (alquilo de 1-4C) ; R1 es H, F, Cl, Br, Me, ciclopropilo o CN;

R1a, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, Me o CN; R5 y R7 son independientemente H, F, Me o CN; R6 es H, F, Me, Br, CN, ciclopropilo, fenilo, MeO- o MeOCH2CH2O-;

R10

es H, hetCyc1, - (alquilo de 1-3C) hetCyc1a, hetCyc2, (CR17R18) p (CR13R14) CH2NR15R16, - (CR17R18) p (CR13R14) CH2OH, (alquilo de 1-6C) , hetAr1, (alquilo de 1-3C) hetAr1a, o cicloalquilo (de 3-7C) sustituido con NH2, NH (alquilo de 1-6C) o N (alquilo de 1-6C) 2;

R11 es H o alquilo (de 1-6C) ;

R12 es hetCyc3, (alquilo de 1-6C) NR15R16, C (O) (alquilo de 1-6C) NR15R16, (alquilo de 1-6C) NHC (O) O (alquilo de 16C) , o cicloalquilo (4-7C) sustituido opcionalmente con OH, NH2, NH (alquilo de 1-6C) o N (alquilo de 1-6C) 2;

R13 es H, alquilo (de 1-6C) , F o OH, y

R14 es H, alquilo (de 1-6C) o F, o R13 y R14 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros; 35 cada R15, R16, R17 y R18 es independientemente H o alquilo (de 1-6C) ,

o cada R15, R17 y R18 es independientemente H o alquilo (de 1-6C) y R16 es H, alquilo (de 1-6C) , C (=O) CH2F,

CH2CHF2 o CH2CF3; 40

o NR15R16 forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que presenta un primer heteroátomo en el anillo que es N y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de N y O;

hetCyc1, hetCyc1a y hetCyc3 son independientemente un heterociclo de 4-7 miembros que presenta un átomo de 45 nitrógeno en el anillo y que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9, o hetCyc1 y hetCyc3 son independientemente un heterociclo de 4-7 miembros que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo y que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9, y hetCyc1a se selecciona de un morfolinilo y anillo azacíclico de 4-7 miembros sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9;

cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo (de 1-6C) , ciclopropilmetilo, bencilo, NRfRg, - (alquilo de 1-6C) NRhRi, ORj, (alquilo de 1-6C) ORk, fluoroalquilo (de 1-6C) , C (O) NRmRn, (alquilo de 1-6C) C (O) NRpRq, y C (O) O (alquilo de 1-6C) ;

hetCyc2 es un heterociclo con puente de 8 miembros que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo;

hetAr1 y hetAr1a son independientemente un heteroarilo de 5 o 6 miembros que presenta 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y que están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, Me, ciclopropilo, CN, NH2, NH (alquilo de 1-6C) y N (alquilo de 1-6C) 2; Ra es H, (alquilo de 1-6C) , - (alquilo de 1-6C) -O- (alquilo de 1-6C) o - (alquilo de 1-6C) -O- (cicloalquilo de 3-6C) ; cada Rb, Rc, Rf, Rg, Rh, Ri, Rk, Rm, Rp y Rq se selecciona independientemente de H y (alquilo de 1-6C) ; Rj es H, (alquilo de 1-6C) o ciclopropilo; Rn es H, (alquilo de 1-6C) , -O (alquilo de 1-6C) o -O (cicloalquilo de 3-6C) ; y p es 0, 1 o 2.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que: A es OR10 o NR11R12; B es H, F, ORa, (alquilo de 1-6C) NRbRC, (alquilo de 1-6C) OH, CH (OH) CH2OH, o (alquilo de 1-4C) ; R1 es H, F, Cl, Br, Me, ciclopropilo o CN; R1a, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl, Br, Me o CN; R5 y R7 son independientemente H, F, Me o CN; R6 es H, F, Me, Br, CN, ciclopropilo o fenilo; R10 es H, hetCyc1, - (alquilo de 1-3C) hetCyc1a, hetCyc2, (CR17R18) p (CR13R14) CH2NR15R16, - (CR17R18) p (CR13R14) CH2OH, (alquilo de 1-6C) , hetAr1, (alquilo de 1-3C) hetAr1a, o cicloalquilo (de 3-7C) sustituido con NH2, NH (alquilo de 1-6C) o N (alquilo de 1-6C) 2;

R11 es H o alquilo (de 1-6C) ; R12 es hetCyc3, (alquilo de 1-6C) NR15R16, C (O) (alquilo de 1-6C) NR15R16, (alquilo de 1-6C) NHC (O) O (alquilo de 16C) , o cicloalquilo (4-7C) sustituido opcionalmente con OH, NH2, NH (alquilo de 1-6C) o N (alquilo de 1-6C) 2;

R13 es H, alquilo (de 1-6C) , F o OH, y R14 es H, alquilo (de 1-6C) o F, o R13 y R14 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo carbocíclico de 3-6 miembros; cada R15, R16, R17 y R18 es independientemente H o alquilo (de 1-6C) ,

o NR15R16 forma un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que presenta un primer heteroátomo en el anillo que es N y que presenta opcionalmente un segundo heteroátomo en el anillo seleccionado de N y O; hetCyc1, hetCyc1a y hetCyc3 son independientemente un heterociclo de 4-7 miembros que presenta un átomo de nitrógeno en el anillo y que está sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9;

cada R9 se selecciona independientemente de halógeno, alquilo (de 1-6C) , ciclopropilmetilo, bencilo, NRfRg, - (alquilo de 1-6C) NRhRi, ORj, (alquilo de 1-6C) ORk, fluoroalquilo (de 1-6C) , C (O) NRmRn, (alquilo de 1-6C) C (O) NRpRq y C (O) O (alquilo de 1-6C) ;

hetCyc2 es un heterociclo con puente de 8 miembros que tiene un átomo de nitrógeno en el anillo; hetAr1 y hetAr1a son independientemente un heteroarilo de 5 o 6 miembros que presenta 1-2 átomos de nitrógeno

en el anillo y que están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de F, Cl, Br, Me, ciclopropilo, CN, NH2, NH (alquilo de 1-6C) y N (alquilo de 1-6C) 2; Ra es H, (alquilo de 1-6C) , - (alquilo de 1-6C) -O- (alquilo de 1-6C) o - (alquilo de 1-6C) -O- (cicloalquilo de 3-6C) ; cada Rb, Rc, Rf, Rg, Rh, Ri, Rk, Rm, Rp y Rq se selecciona independientemente de H y (alquilo de 1-6C) ; Rj es H, (alquilo de 1-6C) o ciclopropilo; Rn es H, (alquilo de 1-6C) , -O (alquilo de 1-6C) o -O (cicloalquilo de 3-6C) ; y

p es 0, 1 o 2.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que B es H, F, ORa, (alquilo de 1-6C) NRbRc, (alquilo de 1-6C) OH,

o CH (OH) CH2OH.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es OR10.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R10 es hetCyc1, - (alquilo de 1-3C) hetCyc1a o hetCyc2, en el que hetCyc1 y hetCyc1a están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R9.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que cada R9 se selecciona independientemente de F, alquilo (de 16C) , C (O) O alquilo (de 1-6C) , (alquilo de 1-6C) ORk, C (O) NRmRn, (alquilo de 1-6C) C (O) NRpRq y ORj.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que hetCyc1 y - (alquilo de 1-3C) hetCyc1a están sustituidos opcionalmente con uno o más grupos R9 seleccionados independientemente de Me, Et, isopropilo, ciclopropilmetilo, F, OH, OMe, CH2OH, CH2CH2OH, CH2CH2F, CH2OMe, C (=O) OMe, C (=O) NH2 y CH2C (=O) NH2.

8. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R10 es - (CR17R18) p (CR13R14) CH2NR15R16.

9. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R10 es - (CR17R18) p (CR13R14) CH2OH.

10. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R10 es (alquilo de 1-6C) .

11. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R10 es cicloalquilo (de 3-7C) sustituido con NH2, NH (alquilo de 16C) o N (alquilo de 1-6C) 2.

12. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R10 es hetAr1 o (alquilo de 1-3C) hetAr1a.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que A es NR11R12.

14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R12 es hetCyc3 sustituido opcionalmente con uno o más grupos R9

.

15. Compuesto según la reivindicación 14, en el que cada R9 se selecciona independientemente de alquilo (de 16C) .

16. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R12 es cicloalquilo (4-7C) sustituido opcionalmente con OH, NH2, NH (alquilo de 1-6C) o N (alquilo de 1-6C) 2.

17. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R12 es (alquilo de 1-6C) NR15R16, C (O) (alquilo de 1-6C) NR15R16

o (alquilo de 1-6C) NHC (O) (alquilo de 1-6C) .

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que B es H.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que B es ORa.

20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que B se selecciona de OMe, -OCH2CH2OMe y -OCH2CH2O (ciclopropilo) .

21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que B es F.

22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que B se selecciona de (alquilo de 1-6C) NRbRc, (alquilo de 1-6C) OH, CH (OH) CH2OH, (alquilo de 1-4C) y Cl.

23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, en el que cada uno de R1, R2, R3, R5 y R7 es hidrógeno.

24. Composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

25. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria.

26. Compuesto según la reivindicación 25, en el que la enfermedad inflamatoria o autoinmunitaria es esclerosis múltiple, lupus o enfermedad inflamatoria del intestino.

27. Compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su utilización en el tratamiento del cáncer.

28. Procedimiento para la preparación de un compuesto según la reivindicación 1, que comprende:

(a) para un compuesto de fórmula I en el que A es NR11R12, acoplar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula II

en el que L1 representa un átomo o grupo saliente, con un compuesto que presenta la fórmula HNR11R12, usando un catalizador de paladio (II) y un ligando en presencia de una base; o 15 (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula III

con un compuesto que presenta la fórmula IV

en presencia de un reactivo de organoyodo hipervalente; o (c) para un compuesto de Fórmula I en el que A es OR10, acoplar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula V

con un compuesto que presenta la fórmula HO-R10 en presencia de un agente de acoplamiento y trifenilfosfina en un disolvente adecuado; o (d) para un compuesto de fórmula I en el que B es (CH2) NRbRc, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VI 35

con hidrazina; o (e) para un compuesto de fórmula I en el que B es ORa, hacer reaccionar un compuesto correspondiente que presenta la fórmula VII

con un compuesto de la fórmula Ra-L2, en el que L2 representa un átomo o grupo saliente, en presencia de una base; y

eliminar cualquier grupo o grupos protectores y, si se desea, formar una sal.

29. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de:

Ditrifloroacetato de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a ]piridin-3-il) -N- (piperidin-4-il) quinolin-8-amina; 2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -N- (2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidin-4-il) quinolin amina; (trans) -4- (2- ([1, 2, 4) Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-ilamino) ciclohexanol; (S) -2- ([1, 2, 4) Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -N- (pirrolidin-3-il) quinolin-8-amina; (R) -2- ([1, 2, 4]Triazolo[4 , 3-a]piridin-3-il) -N- (pirrolidin-3-il) quinolin-8-amina; 3- (2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il ) quinolin-8-ilamino) propilcarbamato de terc-butilo; N1- (2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-il) propano-1, 3-diamina; N1- (2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-il) -N1-isopentilpropano-1, 3-diamina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (piperidin-4-iloxi) quinolina; 3- (2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) propan-1-amina; (R) -2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (pirrolidin-3-iloxi) quinolina; (S) -2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (pirrolidin-3-iloxi) quinolina; (2S, 4S) -4- (2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) piperidina-2-carboxilato de metilo; 2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (piperidin-4-ilmetoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (2- (piperidin-2-il) etoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (piperidin-3-ilmetoxi) quinolina; (trans) -4- (2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) ciclohexanamina; 3- (2- ([1, 2, 4]Triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetilpropan-1-amina; 3- (2- (7- (aminometil) -[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetilpropan-1-ol; (3- (8-isobutoxiquinolin-2-il) -[1, 2, 4 ]triazolo[4, 3-a]piridin-7-il) metanamina; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -N, N, 2, 2-tetrarnetilpropan-1-arnina; (1- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) ciclopropil) rnetanol; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (neopentiloxi) quinolina; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2, 2-dirnetilpropan-1-ol; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il}-8- ( (cis) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -N-etil-2, 2-dimetilpropan-1-amina; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi ) -N, 2, 2-trimetilpropan-1-amina; 8- (8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-iloxi) -2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; (2S) -3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2-etilpentan-1-amina; (2R) -3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2-etilpentan-1-amina; (2S) -3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2-etilbutan-1-amina; (2R) -3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2-etilbutan-1-amina; (2S) -3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2-etilhexan-1-amina; (2R) -3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2-etilhexan-1-amina; (2S, 4R) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) pirrolidina-2-carboxilato de metilo; 2- (7- (2-metoxietoxi) -[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-ol;

2. (7-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-ol; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetilpropan-1-amina; 4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) piperidina-1-carboxamida; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2, 2-difluoropropan-1-amina; (cis) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) ciclohexanamina; 3- (2- ([1, 2, 4]]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -5-fluoroquinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetilpropan-1-amina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (piridin-3-ilmetoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (piridin-4-ilmetoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; Estereoisómero #1 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (-5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; Estereoisómero #2 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; Estereoisómero #3 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; Estereoisómero #4 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (-3-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (azepan-4-iloxi) quinolina; Ácido (2S, 4S) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -1- (terc-butoxicarbonil) piperidina-2-carboxílico; (2S, 4S) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -N, N-dimetilpiperidina-2-carboxamida; (2S, 4S) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -N-metoxi-N-metilpiperidina-2-carboxamida; ( (2S, 4S) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) piperidin-2-il) metanol; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (2S, 4S) -2- (metoximetil) piperidin-4-iloxi) quinolina; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -7-bromoquinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetilpropan-1-amina; 2- (6-fluoro-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (cis) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; cis-2- (7-fluoro-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8-3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; (S) -2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (pirrolidin-2-ilmetoxi) quinolina; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) propano-1, 2-diol; 3- (2- (6-bromo-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetilpropan-1-amina; 3- (2- (6-ciclopropil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetilpropan-1-amina; 2, 2-Dimetil-3- (2- (6-fenil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) propan-1-amina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-etilpiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4) triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4- (ciclopropilmetil) piperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-isopropilpiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 4- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) -1-bencilpiperidin-4-ol; 4- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) piperidin-4-ol; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-metoxipiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (piridin-4-iloxi) quinolina; 4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) piridin-2-amina; 4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) pirimidin-2-amina; 2- (6-bromo-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) -quinolina; 2- (6-bromo-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (cis) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; 2- (6-ciclopropil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- (6-ciclopropil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (cis) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; 8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) -2- (6-fenil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; 8- ( (cis) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) -2- (6-fenil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; 2- (4- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) -4-fluoropiperidin-1-il) acetamida; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- (4- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) -4-fluoropiperidin-1-il) etanol; 2- (4- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) -4-fluoropiperidin-1-il) etanol; (2S, 4S) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) pirrolidina-2-carboxilato de metilo; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8- ( (cis) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; (S) -2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8- (piperidin-3-ilmetoxi) quinolina; Enantiómero 1 de cis-2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8-5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; Enantiómero 2 de trans-2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8-5-fluoroazepan-4-iloxi) -quinolina; Enantiómero 1 de cis-8-5-fluoroazepan-4-iloxi) -2- (7-metil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (3, 3-difluoropiperidin-4-iloxi) -6-fluoroquinolina; Enantiómero 1 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (cis) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; Enantiómero 2 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (cis) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; Enantiómero 1 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; Enantiómero 2 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -3-fluoropiperidin -4-iloxi) quinolina; 2- (6-ciclopropil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; Enantiómero 1 de 8- ( (trans) -5-fluoroazepan-4-iloxi) -2- (6-metil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; Enantiómero 2 de 8- ( (trans) -5-fluoroazepan-4-iloxi) -2- (6-metil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; 3- (8- ( (trans) -5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolin-2-il) -[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridina-6-carbonitrilo; 2- (6-fluoro-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; 2- (6-fluoro-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) quinolina;

2. ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (1-etil-4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-fluoro-1- (2-fluoroetil) piperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (3-fluoroazetidin-3-il) metoxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8- ( (3-fluoroazetidin-3-il) metoxi) quinolina; 8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) -2- (6-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; 6-fluoro-8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) -2- (6-metoxi-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; 8- ( (4-fluoropiperidin-4-il) metoxi) -2- (7- (2-metoxietoxi) -[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; (R) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-8-iloxi) -3, 3-dimetilbutano-1, 2-diol; (R) -4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -3, 3-dimetilbutano-1, 2-diol; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8- ( (4-metoxiazepan-4-il) metoxi) quinolina; 2- (4- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoroquinolin-8-iloxi) metil) -4-metoxiazepan-1-il) etanol; 4- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) azepan-4-ol; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (4-metoxiazepan-4-il) metoxi) quinolina; Estereoisómero 1 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -5-fluoro-1-metilazepan-4-iloxi) quinolina; Estereoisómero 2 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -5-fluoro-1-metilazepan-4-iloxi) quinolina; Estereoisómero 3 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -5-fluoro-1-metilazepan-4-iloxi) quinolina; Estereoisómero 4 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (trans) -5-fluoro-1-metilazepan-4-iloxi) quinolina; Enantiómero 2 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8- ( (cis) -5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -6-fluoro-8- (trans-5-fluoroazepan-4-iloxi) quinolina; 8- ( (cis-4, 5) -5-fluoroazepan-4-iloxi) -2- (7-metil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; 2, 2-dimetil-3- (2- (7-metil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) propan-1-amina; 2- (7-cloro-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (3R, 4S) -3-fluoropiperidin-4-iloxi) quinolina; 8- ( (4-metoxipiperidin-4-il) metoxi) -2- (7-metil-[1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolina; 2- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) morfolina; Enantiómero 1 de 2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (azepan-4-iloxi) quinolina; Enantiómero 2 de 2- ([1, 2, 4) triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- (azepan-4-iloxi) quinolina; (1- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) ciclopentil) metanamina; 2- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) butan-1-ol; 2- ( (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) metil) -2-etilbutan-1-ol; 4- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -3, 3-dimeti!butan-1-amina; 2- ([1, 2, 4) triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) -8- ( (3-fluoropiperidin-3-il) metoxi) quinolina; N- (3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetilpropil) -2-fluoroacetamida; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -N- (2, 2-difluoroetil) -2, 2-dimetilpropan-1-amina; 3- (2- ([1, 2, 4]triazolo[4, 3-a]piridin-3-il) quinolin-8-iloxi) -2, 2-dimetil-N- (2, 2, 2-trifluoroetil) propan-1-amina; y

sus sales farmacéuticamente aceptables.

30. Compuesto según la reivindicación 29, en el que la sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto es una sal hidrocloruro del mismo.