Compuestos multicíclicos condensados como inhibidores de las proteína-cinasas.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en la que

X se selecciona del grupo que consiste en**Fórmula**

y en las que cada uno de R1,

R2, y R3, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,

heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, ciano, nitro, ORa, OC(O)Ra,C(O)Ra, C(O)ORa, C(O)NRaRb, NRaRb, NHC(O)Ra, NHC(O)NRaRb, NHC(S)Ra, NHC(O)ORa, SO3Ra, o SO2NRaRb, enlas que cada uno de Ra y Rb, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo,cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; o R1 y R3, junto con los átomos de carbono a los que estánunidos, son cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de Q, T, U, y V, independientemente,es N o CR3; W1 es N o CR4, en donde R4 es H, ciano, halo, o CONH2; y W2 es CR5 en donde R5 es H, ciano, halo, oCONH2;

cada uno de Y y Z, independientemente, es O, S, o NRc, en donde Rc está eliminado, o es H, alquilo, alquenilo,alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, ciano, o NO2;cada uno de R' y R", independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo,alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo.

Compuestos multicíclicos condensados como inhibidores de las proteína-cinasas

Antecedentes Las proteína-cinasas desempeñan importantes papeles en las rutas de señales celulares que regulan diversas funciones de las células tales como la diferenciación, proliferación, migración, y apoptosis. La desregulación de las proteína-cinasas está implicada en muchas enfermedades incluyendo el cáncer. Por lo tanto las proteína-cinasas son dianas terapéuticas atractivas en el tratamiento del cáncer.

Las aurora cinasas, que pertenecen a la subclase de cinasas de serina/treonina, están implicadas en la regulación de la mitosis. Se conocen tres isoformas A, B y C. La aurora A está implicada en la maduración y separación del 10 centrosoma, ensamblaje fusiforme bipolar y entrada mitótica; la aurora B y la aurora C son esenciales para asegurar la segregación de cromosomas y la citocinesis. La desregulación de la actividad de la aurora-cinasa se ha ligado a inestabilidad genética, defectos en la función del centrosoma, ensamblaje fusiforme, alineamiento de cromosomas, y citocinesis, todos los cuales pueden llevar a tumorigénesis. Por ejemplo, tanto los niveles de aurora A como de aurora B se regulan por incremento en diferentes cánceres, incluyendo los cánceres de mama y colorrectal. Por lo tanto, es de gran interés desarrollar inhibidores de aurora cinasas como fármacos anti-cáncer.

Compendio Esta invención se basa en el descubrimiento de que ciertos compuestos multicíclicos condensados se pueden utilizar para inhibir la actividad de proteína-cinasa (p.ej., aurora cinasa) , lo que permite que estos compuestos se apliquen en el tratamiento de trastornos mediados por proteína-cinasa tales como el cáncer.

En un aspecto, esta invención se refiera a un compuesto multicíclico condensado de la fórmula (I) :

En la fórmula (I) , X se selecciona del grupo que consiste en y , en las que cada uno de R1, R2, y R3, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, ciano, nitro, ORa, OC (O) Ra, C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRaRb, NRaRb, NHC (O) Ra, NHC (0) NRaRb, NHC (S) Ra, NHC (O) ORa, SO3Ra, o SO2NRaRb, en las que cada uno de Ra y Rb, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, 5 cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; o R1 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, son cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de Q, T, U, y V, independientemente, es N o CR3; W1 es N o CR4, en donde R4 es H, ciano, halo, o CONH2; y W2 es CR5 en donde R5 es H, ciano, halo, o CONH2; cada uno de Y y Z, independientemente, es O, S, o NRc, en donde Rc está eliminado, o es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, ciano, o 10 NO2; cada uno de R' y R", independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo; A es arileno o heteroarileno; B es O, S o NRd, en donde Rd es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; C es O, S, alquileno, o NRe, en donde Re es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; o B y C, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; D es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo,

heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; o C y D juntos son heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; o C, D, y Z junto con el átomo de carbono al que están unidos son heteroarilo; y n es 2.

Un subconjunto de los compuestos descritos antes incluye aquellos en los que Z es O y cada uno de B y C es NH. En estos compuestos, X puede ser

W1 puede ser N o CR4 en donde R4 es H, ciano,

o Cl; W2 puede ser CR5 en donde R5 es H, ciano, o Cl; R1 puede ser H, alquilo, alquinilo, arilo (p.ej., fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi) , o heteroarilo; cada uno de los grupos R3, independientemente, puede ser H, alquilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, ORa, o NRaRb, en donde cada uno de Ra y Rb, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de R' y R" puede ser H; Y puede ser NH; A puede ser fenilo o tiazolilo; D puede ser alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; o n es 2.

Otro subconjunto de los compuestos incluye aquellos en los que X es . En estos compuestos, R1 puede ser H, alquilo, alquinilo, arilo (p.ej., fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi) , o heteroarilo; W1 puede ser N; Y puede ser NH; Z puede ser O; A puede ser fenilo o tiazolilo; cada uno de B y C puede ser NH; D puede ser alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; o n puede ser 2.

Otro subconjunto más de los compuestos incluye aquellos en los que X es . En estos compuestos, cada uno de los grupos R3, independientemente, puede ser H, alquilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, ORa, o NRcRd, en donde cada uno de Rc y Rd, independientemente, es H, alquilo (p.ej., alquilo opcionalmente sustituido con alquilamino) , alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo (p.ej., fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi) , o heteroarilo; W1 puede ser N; Y puede ser NH; Z puede ser O; A puede ser fenilo o tiazolilo; cada uno de B y C puede ser NH; D puede ser alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; o n es 2.

Todavía otro subconjunto de los compuestos incluye aquellos en los que W2 es CR5, en donde R5 es H, ciano, o Cl. En estos compuestos, Y puede ser NH; Z puede ser O; A puede ser fenilo o tiazolilo; cada uno de B y C puede ser NH; D puede ser alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; o n es 2.

El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo monovalente lineal o ramificado que contiene 1-20 átomos de carbono (p.ej., C1-C10) . Los ejemplos de alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, nbutilo, i-butilo, y t-butilo. El término "alquileno" se refiere a un hidrocarburo bivalente lineal o ramificado, que contiene 1-20 átomos de carbono (p.ej., C1-C10) . Los ejemplos de alquileno incluyen, pero no se limitan a, metileno y etileno. El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo monovalente o bivalente lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (p.ej., C2-C10) y uno o más dobles enlaces. Los ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo, propenilo, propenileno, alilo, y 1, 4-butadienilo. El término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo monovalente o bivalente lineal o ramificado que contiene 2-20 átomos de carbono (p.ej., C2-C10) y uno o más triples enlaces. Los ejemplos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo, etinileno, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, y 1metil-2-butinilo. El término "alcoxi" se refiere a un radical -O-alquilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi, y terc-butoxi. El término "alquilamino" se refiere a un -N (R) -alquilo en donde R puede ser H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo monovalente o bivalente saturado que tiene 3 a 30 átomos de carbono (p.ej., C3-C12) . Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1, 4-ciclohexileno, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "cicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo no aromático monovalente o bivalente que tiene 3 a 30 carbonos (p.ej., C3-C12) y uno o más dobles enlaces. Los ejemplos incluyen ciclopentenilo, ciclohexenilo, y cicloheptenilo. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático monovalente o bivalente, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, o Se) . Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, piperazinilo, pirrolidinilo, dioxanilo, morfolinilo, y tetrahidrofuranilo. El término "heterocicloalquenilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático monovalente o bivalente, monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, o tricíclico de 11-14 miembros que tiene uno o más heteroátomos (tales como O, N, S, o Se) y uno o más dobles enlaces.

El término "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromático monovalente, monocíclico de 6 carbonos, bicíclico de 10 carbonos, tricíclico de 14 carbonos. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que X se selecciona del grupo que consiste en y

en las que cada uno de R1, R2, y R3, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, halo, ciano, nitro, ORa, OC (O) Ra, C (O) Ra, C (O) ORa, C (O) NRaRb, NRaRb, NHC (O) Ra, NHC (O) NRaRb, NHC (S) Ra, NHC (O) ORa, SO3Ra, o SO2NRaRb, en las que cada uno de Ra y Rb, independientemente, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; o R1 y R3, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, son cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; cada uno de Q, T, U, y V, independientemente, es N o CR3; W1 es N o CR4, en donde R4 es H, ciano, halo, o CONH2; y W2 es CR5 en donde R5 es H, ciano, halo, o CONH2;

cada uno de Y y Z, independientemente, es O, S, o NRc, en donde Rc está eliminado, o es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, ciano, o NO2;

cada uno de R' y R", independientemente, es H, halo, nitro, ciano, amino, hidroxi, alcoxi, ariloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, o heteroarilo;

A es arileno o heteroarileno; B es O, S o NRd, en donde Rd es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; C es O, S, alquileno, o NRe, en donde Re es H, alquilo, alquenilo, o alquinilo; o B y C, junto con el átomo de carbono

al que están unidos, son heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; 5 D es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquenilo; o C y D juntos son heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, arilo, o heteroarilo; o C, D, y Z junto con el átomo de carbono al que están unidos son heteroarilo; y n es 2.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde Z es O y cada uno de B y C es NH.

3. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde X es y en donde W1 es preferiblemente N y W2 es preferiblemente CR5 en donde R5 es H, ciano,

CONH2, o Cl.

4. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde X es .

5. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde R1 es H, alquilo, alquinilo, arilo, o heteroarilo, 15 preferiblemente fenilo opcionalmente sustituido con hidroxi o alcoxi.

6. El compuesto de la reivindicación 3, en donde X es

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 y 6, en donde cada uno de los grupos R3, independientemente, es H, alquilo, alquinilo, halo, ciano, nitro, ORa, o NRaRb, preferiblemente cada uno de los grupos R3, independientemente, es H, ORa, o NRaRb, en donde cada uno de Ra y Rb, independientemente, es H,

alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, o heteroarilo.

8. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde W1 es N.

9. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde Y es NH.

10. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde A es fenilo o tiazolilo; D es alquilo, arilo, heteroarilo, o cicloalquilo; y cada uno de R' y R" es H.

11. El compuesto de la reivindicación 3, en donde X es y en donde W2 es CR5 en donde R5 es H, ciano, CONH2, o Cl.

12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto es uno de los siguientes compuestos:

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para uso en la inhibición de la actividad de las proteína cinasas, preferiblemente aurora cinasa o C-ABL, EGFR, FLT3, RET, RAF, SRC, TIE2, ABL1 T3151, ALK, AMPK, CHEK2, VEGFR2, MST1R, NTRK1, o RAF1 Y340D Y341D.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por proteína-cinasas, preferiblemente el cáncer.

15. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.