Formulación oral anticáncer.

Una formulación farmacéutica que comprende:

10-80 % en peso de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000 succinato ("TPGS");

20-60 % en peso de 2-(2-etoxietoxi)etanol ("Transcutol"); y

N-(3-metilisotiazol-5-il)-2-[1-(3-metilisoxazol-5-ilmetil)-1H-5 indol-3-il]-2-oxoacetamida;

en donde la formulación es para ser administrada oralmente.

Formulación oral anticáncer

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica la prioridad para la Solicitud de Estados Unidos Número de Serie 12/171.515 presentada el 11 de julio de 2008.

Antecedentes de la invención El cáncer es una importante causa de muerte en los países desarrollados. A pesar de los continuos avances en el diagnóstico y regímenes de tratamiento, la mayor parte de los métodos de tratamiento existentes tienen efectos secundarios indeseables y una eficacia limitada. El tratamiento del cáncer se complica por la variedad de mecanismos implicados en la formación y metástasis de los tumores. Muchos de ellos no son bien conocidos todavía. La quimioterapia es una opción importante para el tratamiento de primera línea en cánceres tales como la leucemia y para un tratamiento de segunda línea en cánceres tales como los tumores sólidos refractarios.

Los fármacos anticáncer más habituales son compuestos químicos de moléculas pequeñas, que deben ser administrados a los pacientes mediante una perfusión parenteral. Se han documentado complicaciones clínicas con las administraciones parenterales y por ello son esenciales cuidados y costes extra de hospitalización. Los esfuerzos recientes en el descubrimiento de fármacos anticáncer se han enfocado en encontrar una composición oral que contenga agentes anticáncer activos. Se han descubierto recientemente como potentes agentes anticáncer la N- (3metilisotiazol-5-il) -2-[1- (3-metilisoxazol-5-ilmetil) -1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida y sus análogos, como se describe en la patente de Estados Unidos No. 6.903.104.

Compendio de la invención Esta invención se basa parcialmente en el descubrimiento de que una formulación oral que contiene N- (3metilisotiazol-5-il) -2-[1- (3-metilisoxazol-5-ilmetil) -1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida mejora de forma inesperada la biodisponibilidad oral del compuesto.

En un aspecto, esta invención ofrece una formulación anticáncer, que contiene d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000 succinato (“TPGS”) , 2- (2-etoxietoxi) etanol (“Transcutol”) ; y una cantidad eficaz de N- (3-metilisotiazol-5-il) -2-[1- (3metilisoxazol-5-ilmetil) -1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida La formulación se administra oralmente.

El compuesto descrito aquí incluye el propio compuesto, así como sus sales, sus solvatos, y sus profármacos, si es aplicable. Una sal, por ejemplo, se puede formar entre un anión y un grupo cargado positivamente (p.ej., amino) de un compuesto. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, sulfamato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, glutamato, glucuronato, glutarato, malato, maleato, mesilato, succinato, fumarato, tartrato, tosilato, salicilato, lactato, naftalenosulfonato, y acetato. Asimismo, una sal se puede formar también entre un catión y un grupo cargado negativamente (p.ej., carboxilato) de un compuesto. Los cationes adecuados incluyen ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio, y un catión amonio tal como ion tetrametilamonio. Los compuestos incluyen también aquellas sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario. Los ejemplos de profármacos incluyen ésteres y otros derivados farmacéuticamente aceptables, que después de administración a un sujeto, son capaces de proporcionar los compuestos activos descritos aquí (véase Goodman and Gilman's, The Pharmacological basis of Therapeutics, 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, “Biotransformation of Drugs”) . En adición, los compuestos que tienen centros asimétricos, se pueden presentar como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros individuales, diastereoisómeros individuales, y mezclas diastereoisómeras.

En la formulación de esta invención, el TPGS es el 10-80 % (p.ej., 70-80 %) en peso y el Transcutol es el 20-60 % (p.ej., 20-30 %) en peso. La formulación puede incluir además polietilenglicol (“PEG”) que tiene un peso molecular que varía de 300 a 6000 (p.ej., de 400 a 1000) . Un ejemplo del PEG utilizado para la práctica de esta invención es PEG 400. En la formulación acabada de describir, el PEG puede ser el 10-80 % (p.ej., 30-70 % o 40-65 %) en peso, el TPGS puede ser el 10-80 % (p.ej., 10-50 % o 15-40 %) en peso, y el Transcutol puede ser el 10-60 % (p.ej., 10-30 % o 15-25 %) en peso. La formulación de esta invención se puede encapsular en una cápsula (p.ej., una cápsula de cubierta blanda o dura) . La cápsula se puede formar de uno o más polímeros, tales como colágeno, gelatina, goma arábiga, y polietileno. La formulación de esta invención puede estar libre de glicéridos (p.ej., triglicéridos, diglicéridos, monoglicéridos) , ácidos grasos, y ésteres de ácidos grasos (p.ej., ésteres de ácidos grasos de hidroxialcanos o de dihidroxialcanos) y sus derivados. El compuesto de la formulación según la invención es N- (3-metilisotiazol-5-il) -2-[1 (3-metilisoxazol-5-ilmetil) -1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida.

En la formulación de esta invención, el compuesto es el ingrediente activo. El TPGS, el Transcutol, o el PEG descritos antes, como un vehículo farmacéutico aceptable, es un ingrediente sustancialmente inactivo de la formulación de esta invención. La formulación puede estar en forma líquida a temperatura ambiente. La formulación puede estar también en la forma de un semi-sólido, p.ej., una pasta, o un sólido húmedo a temperatura ambiente.

Por ejemplo, la formulación líquida descrita antes se puede mezclar también con un excipiente o vehículo sólido, tal como polvo de polivinilpirrolidona, preferiblemente con un peso molecular de aproximadamente 2500 a aproximadamente 50.000 (p.ej., povidona, PVP-K30) , que se utiliza como un absorbente para reducir la probabilidad de que la formulación líquida se salga de la cápsula. El peso molecular de un polímero descrito aquí es el peso molecular medio en número o el peso molecular medio en peso, dependiendo de los diferentes métodos de determinación bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el PEG 400 comercialmente disponible tiene un peso molecular medio en peso de 400.

En la formulación de esta invención, se pueden añadir otros ingredientes convencionales, p.ej., anti-oxidantes tales como d-alfa-tocoferol, palmitato de ascorbilo, butil-hidroxi-anisol (BHA) , butil-hidroxi-tolueno (BHT) , y plastificantes tales como propilenglicol.

En otro aspecto, esta invención ofrece la formulación reivindicada para uso en un método para tratar el cáncer mediante la administración oral a un sujeto de una cantidad eficaz de la formulación descrita antes. Los ejemplos del cáncer incluyen, pero no se limitan a leucemia humana, sarcoma, osteosarcoma, linfoma, melanoma, cáncer de ovarios, de piel, cáncer testicular, gástrico, pancreático, renal, de mama, de próstata, colorectal, de cabeza y cuello,

de cerebro, esofágico, de vejiga, córticosuprarrenal, de pulmón, bronquial, endometrial, cérvicouterino o cáncer hepático, o cáncer de sitio primario desconocido. El cáncer puede ser también un cáncer de un fenotipo de resistencia a fármacos cuyas células cancerosas expresan P-glucoproteína (MDR) , proteínas asociadas a resistencia a multifármacos (MRP) , proteínas asociadas a resistencia en el cáncer de pulmón (LRP) , proteínas de resistencia en el cáncer de mama (BCRP) u otras proteínas asociadas con resistencia a fármacos anticáncer.

También dentro del alcance de esta invención están el uso de la formulación descrita antes para administración por vía oral para tratar el cáncer y el uso de la formulación descrita antes para la fabricación de un medicamento para tratar el cáncer.

Los detalles de una o más realizaciones de la invención se indican en la descripción que sigue. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y de las reivindicaciones.

Descripción detallada de la invención El compuesto utilizado para la práctica de esta invención se puede sintetizar por métodos convencionales. En general, los compuestos de las fórmulas descritos aquí se obtienen convenientemente mediante métodos estándar de la química orgánica, incluyendo los métodos ilustrados en los esquemas y en los ejemplos (p.ej., Ejemplo 1) de esta memoria.

Como pueden apreciar los expertos, los esquemas de síntesis de esta memoria no pretenden constituir una lista exhaustiva de todos los medios por los que se pueden sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta solicitud. Otros métodos serán evidentes para los expertos normales en la técnica. Adicionalmente, las diferentes etapas sintéticas descritas antes se pueden llevar a cabo en una secuencia u orden alternativo para dar los compuestos... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende: 10-80 % en peso de d-alfa-tocoferil-polietilenglicol 1000 succinato (“TPGS”) ; 20-60 % en peso de 2- (2-etoxietoxi) etanol (“Transcutol”) ; y N- (3-metilisotiazol-5-il) -2-[1- (3-metilisoxazol-5-ilmetil) -1H-indol-3-il]-2-oxoacetamida; en donde la formulación es para ser administrada oralmente.

2. La formulación de la reivindicación 1, en donde el TPGS es e.

7. 80 % en peso y el Transcutol es e.

2. 30 % en peso.

3. La formulación de la reivindicación 1, en donde la formulación está encapsulada en una cápsula.

4. La formulación de la reivindicación 3, en donde la cápsula está formada de al menos un polímero seleccionado del grupo que consiste en material colágeno porcino, material colágeno bovino, gelatina, goma arábiga, pectina, poli (etileno-co-anhídrido maleico) , poli (vinilmetiléter-co-anhídrido maleico) , carragenano, y agar-agar.

5. La formulación de la reivindicación 1, en donde la formulación está libre de glicéridos, ácidos grasos, y ésteres de ácidos grasos.

6. La formulación de la reivindicación 5, en donde el TPGS es el 10-80 % en peso y el Transcutol es e.

2. 60 % en peso.

7. La formulación de la reivindicación 6, en donde el TPGS es e.

7. 80 % en peso y el Transcutol es e.

2. 30 % en peso.

8. La formulación de la reivindicación 1 o 5, que comprende además polietilenglicol (“PEG”) que tiene un peso molecular que varía de 300 a 6000.

9. La formulación de la reivindicación 8, en donde el polietilenglicol (“PEG”) tiene un peso molecular que varía de 400 a 1000.

10. La formulación de la reivindicación 8, en donde el PEG es el 10-80 % en peso, el TPGS es el 10-80 % en peso, y el Transcutol es el 10-60 % en peso.

11. La formulación de la reivindicación 10, en donde el PEG es e.

4. 65 % en peso, el TPGS es el 15-40 % en peso, y el Transcutol es el 15-25 % en peso.

12. La formulación de la reivindicación 1, para uso en el tratamiento del cáncer, mediante administración oral a un sujeto.