Ácido hialurónico oxidado entrecruzado para uso como un sustituto vítreo.

Una composición para uso como un sustituto vítreo para reemplazar el humor vítreo de un ojo,

que comprende un polímero de hidrogel que comprende:

a) ácido hialurónico oxidado; y

b) una dihidrazida que se entrecruza con el ácido hialurónico oxidado;

en donde el polímero de hidrogel presenta las siguientes propiedades:

i) transparente e incoloro; y

ii) se transforma de un estado líquido en una matriz de gel a 37 °C.

Ã?cido hialurónico oxidado entrecruzado para uso como un sustituto vítreo Campo de la invención La presente invención se refiere en general a reemplazos vítreos, y más específicamente a los sustitutos del humor vítreo, al método de fabricación y uso de los mismos.

Antecedentes de la invención El cuerpo vítreo es una sustancia gelatinosa, transparente, clara en la cavidad vítrea del ojo ubicado en la parte posterior del lente y anterior a la retina. Ocupa dos tercios del volumen ocular y tiene un peso de aproximadamente 4 g y un volumen de aproximadamente 4 ml. Los principales componentes del cuerpo vítreo incluyen agua (98%) , fibrillas de colágeno, glicosaminoglicanos, ácido hialurónico (HA) y otros solutos de soporte. Enfermedades específicas, degeneración relacionada con la edad o trauma pueden dar lugar a cambios patológicos en el cuerpo vítreo, incluyendo degeneración del HA y precipitación del colágeno, que se traducen en la licuefacción de la matriz. Un cuerpo vítreo degenerado o licuado dará lugar a la formación de cuerpos en flotación y eventualmente dar lugar a desprendimiento posterior del vítreo y posible desprendimiento de la retina.

Entre los tratamientos clínicos, vitrectomía a través de la pars plana (VPP) es una de las cirugías más importantes para el tratamiento de una cantidad de enfermedades relacionadas con el ocular, incluyendo retinopatía diabética, desprendimiento de retina complejo (por ejemplo, debido a un trauma) y agujero macular. Durante la VPP, se corta el cuerpo vítreo y se aspira, y luego se reemplaza típicamente con un sustitutivo vítreo, tal como gas (aire, perfluoropropano o hexafluoruro de azufre) o aceite de silicona. Se usan sustitutos vítreos para rellenar la cavidad vítrea y ayudar a unir nuevamente la retina después de la cirugía de vitrectomía. Después de la operación, un sustitutivo vítreo puede mantener la retina en posición mientras se forma la adhesión entre la retina y las células del epitelio pigmentario de la retina (EPR) . Los gases que son más ligeros que el agua, son útiles para aplanar una retina desprendida y mantenerla unida mientras se produce la cicatrización. Sin embargo, con frecuencia es necesario permanecer boca abajo después de la cirugía durante una semana o más cuando se utiliza gas. A veces se utiliza el aceite de silicona en lugar de los gases para mantener la retina unida después de la operación desde los años 1960 para los desprendimientos de retina complicados, o en pacientes que no se pueden colocar en una posición apropiada después de la operación (por ejemplo, los niños) , pero pueden presentarse complicaciones a largo plazo si no se retira después el aceite de silicona. Además, el aceite de silicona también puede ser citotóxico para los tejidos oculares, tales como las células endoteliales de la córnea.

Recientemente, sean investigado numerosos materiales sustitutos del vítreo que utilizan polímero natural, semisintético o sintético, incluyendo poIi (vinil alcohol) , poli (1-vinil-2-pirrolidona) , poli (acrilamida) , poli (metacrilato de glicerilo) , poli (metil-2acrilamido-2-metoxiacetato) y poli (2-hidroxietilacrilato) . Los criterios para el sustitutivo vítreo ideal incluyen claridad, transparencia, índice de refracción y rigidez suficiente para actuar como un sustituto de taponamiento, capacidad para permitir la transferencia de metabolito, características de no absorción, composición hidrofílica y la capacidad de ser inyectado a través de una aguja de calibre pequeño. Estos criterios sugieren que la búsqueda de un material adecuado para un sustitutivo vítreo no es una tarea fácil.

Por lo tanto, existe una necesidad hasta ahora sin resolver en la técnica para abordar las deficiencias e insuficiencias 45 mencionadas anteriormente, especialmente en relación con sustitutos vítreos.

La patente de los Estados Unidos No. 5.874.417 describe una composición de materia que comprende un hialuronato que cuenta con una función hidrazida en los sitios del ácido glucurónico de dicho hialuronato.

La publicación internacional No. WO2006/130455A2 divulga matrices poliméricas bioreabsorbibles y métodos de fabricación y uso de las mismas.

El documento EP1129683A1 divulga gel de ácido hialurónico, un proceso para la preparación del mismo y materiales médicos que lo contienen.

Resumen de la invención En un aspecto, la invención se refiere a una composición para uso como sustituto vítreo para reemplazar el humor vítreo de un ojo, que comprende un polímero de hidrogel que comprende: a) ácido hialurónico oxidado; y b) una dihidrazida que se 60 entrecruza con el ácido hialurónico oxidado; en donde el polímero de hidrogel presenta las siguientes propiedades: a) transparente e incoloro; y b) se transforma de un estado líquido en una matriz de gel a 37 º C.

En otro aspecto, la invención se refiere a un método de preparación de una composición como la mencionada anteriormente, que comprende mezclar una primera solución que comprende ácido hialurónico oxidado con una segunda solución que comprende una dihidrazida para formar la composición para uso.

Además en otro aspecto, la invención se refiere a un kit para uso en la preparación de una composición para uso como el mencionado anteriormente que comprende: a) ácido hialurónico oxidado; b) una dihidrazida; c) regulador; y d) un prospecto con instrucciones sobre la preparación de la composición para uso.

Incluso en otro aspecto, la invención se refiere a una composición para uso como se mencionó anteriormente que comprende un polímero de hidrogel de la fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

en donde m, n son enteros, m â 5, 100 â n â 2.500; y en donde el polímero es un hidrogel que presenta las siguientes propiedades: a) transparente e incoloro; y b) se transforma de un estado líquido en una matriz de gel.

Estos y otros aspectos serán evidentes a partir de la siguiente descripción de la realización preferida tomada conjuntamente con los dibujos siguientes, aunque pueden efectuarse variaciones y modificaciones a la misma, sin apartarse del espíritu y alcance de los conceptos novedosos de la divulgación.

Los dibujos adjuntos ilustran una o más realizaciones de la invención y, junto con la descripción escrita, sirven para explicar los principios de la invención. Siempre que sea posible, se usan los mismos números de referencia en todos los dibujos para referirse a los mismos elementos o a elementos similares de una forma de realización.

Breve descripción de los dibujos La FIG. 1 muestra que el ácido hialurónico (HA) es oxidado por per y odato de sodio (NaIO4) .

La FIG. 1B es un espectro de FTIR de ácido hialurónico oxidado (oxi-HA) con diferentes grados de oxidación (GO) : (i) potencia del HA (GO: 0%) , (ii) oxi-HA bajo (GO: 27, 3%) , (iii) oxi-HA medio (GO: 44, 3%) y (iv) oxi-HA alto (GO: 60, 4%) . La flecha indica los grupos funcionales aldehído de oxi-HA en 1725 cm-1 y 836 cm-1, y los picos cambiantes de la banda de C-O-C y CH en 1147 cm-1 y 895 cm-1 .

La FIG. 2A es un dibujo esquemático que muestra oxi-HA entrecruzado de forma covalente con dihidrazida de ácido adípico (ADH) .

La FIG. 2B muestra que la solución de oxi-HA/ADH puede inyectarse a través de una aguja de calibre 27 (panel izquierdo) y 40 formar un hidrogel incoloro y transparente (panel derecho) .

La FIG. 2C muestra el índice de refracción de oxi-HA al 6% p/v (grado de oxidación: 44, 3%) entrecruzado con varias concentraciones de ADH (2% p/v hasta 8% p/v) .

La FIG. 3A es un gráfico que muestra el módulo elástico (Gâ?, â) y de viscosidad (G ", â?) módulos del hidrogel de oxi-HA/ADH en función del tiempo a 4 º C. El hidrogel de oxi-HA/ADH se preparó haciendo reaccionar oxi-HA al 6 % (p/v) (GO: 44, 3%) con 2% del entrecruzador ADH (i) , 4% (ii) y 8% (p/v) (iii) , respectivamente. El módulo elástico (G', â) y el módulo de viscosidad (G", â?) del hidrogel de oxi-HA/ADH se midieron a una frecuencia constante de 0, 1 Hz en función del tiempo. El 5 punto de gel se define como el punto de cruce de G' y G". El tiempo requerido para que se produzca el punto de gel se conoce como el tiempo de gelificación.

La FIG. 3B es un gráfico que muestra el módulo elástico (Gâ?, â) y el módulo de viscosidad (G", â?) del hidrogel de oxi-HA/ADH en función del tiempo a 37 º C. El hidrogel de oxi-HA/ADH se preparó haciendo reaccionar oxi-HA con el entrecruzador ADH como se describe en la FIG. 3A.

La FIG. 4A es un gráfico que muestra la masa restante de hidrogel después de la digestión con lisozima en función del tiempo. El hidrogel de oxi-HA/ADH se preparó haciendo reaccionar oxi-HA al 6% (p/v)... [Seguir leyendo]

1. Una composición para uso como un sustituto vítreo para reemplazar el humor vítreo de un ojo, que comprende un polímero de hidrogel que comprende:

a) ácido hialurónico oxidado; y b) una dihidrazida que se entrecruza con el ácido hialurónico oxidado; en donde el polímero de hidrogel presenta las siguientes propiedades:

i) transparente e incoloro; y ii) se transforma de un estado líquido en una matriz de gel a 37 º C.

2. La composición para uso de la reivindicación 1, en donde la dihidrazida es al menos una escogida a partir de dihidrazida de ácido adípico, oxalildihidrazida, dihidrazida succínica, dihidrazida malónica, dihidrazida de ácido etilmalónico, dihidrazida de ácido sebácico, dihidrazida de ácido isoftálico, LDH Ajicure, VDH Ajicure, dihidrazida de ácido maleico y dihidrazida de ácido pimélico.

3. La composición para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la dihidrazida es dihidrazida de ácido adípico.

4. La composición para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde el polímero de hidrogel comprende ácido hialurónico oxidado, entrecruzado, teniendo el ácido hialurónico oxidado entrecruzado ácidos glucurónicos con C2 o C3, o siendo ambos grupos aldehído.

5. La composición para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la dihidrazida entrecruza dos cadenas de ácido hialurónico 25 oxidado a través de C2 y C3 de ácidos glucurónicos del ácido hialurónico oxidado.

6. La composición para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la relación en peso entre el ácido hialurónico oxidado y la hidrazida en el polímero de hidrogel oscila entre 12:1 hasta 3:1.

7. La composición para uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la composición tiene un índice de refracción en el intervalo de 1, 341 a 1, 345.

8. Un método para preparar una composición para uso como la reivindicada en la reivindicación 1, que comprende mezclar una primera solución que comprende ácido hialurónico oxidado con una segunda solución que comprende una dihidrazida 35 para formar la composición para uso.

9. Un kit para uso en la preparación de una composición para uso como la reivindicada en la reivindicación 1, que comprende:

(a) ácido hialurónico oxidado;

(b) una dihidrazida;

(c) regulador; y

(d) un prospecto con instrucciones sobre la preparación de la composición para uso.

10. El kit para uso de la reivindicación 9, en donde la dihidrazida es al menos una escogida a partir de dihidrazida de ácido adípico, oxalildihidrazida, dihidrazida succínica, dihidrazida malónica, dihidrazida de ácido etilmalónico, dihidrazida de ácido sebácico, dihidrazida de ácido isoftálico, LDH Ajicure, VDH Ajicure, dihidrazida de ácido maleico y dihidrazida de ácido pimélico.

11. El kit para uso de la reivindicación 9, en donde la dihidrazida es dihidrazida de ácido adípico.

12. Una composición para uso como la reivindicada en la reivindicación 1 o 2, en donde el polímero de hidrogel exhibe una propiedad de transformarse desde un estado líquido en una matriz de gel en un lapso de 5 minutos a 37 º C.

13. Una composición para uso como la reivindicada en la reivindicación 7, en donde el polímero de hidrogel exhibe una propiedad de mantener un estado de solución durante al menos 5 minutos a 4 º C.

14. La composición para uso de la reivindicación 1, que comprende un polímero de hidrogel de la fórmula (I) :

** (Ver fórmula) **

en donde m, n son enteros, m â 5, 100 â n â 2.500.

15. La composición para uso de la reivindicación 14, en donde el polímero de hidrogel tiene un índice de refracción en el intervalo de 1, 341 a 1, 345, y m = 4.