Compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas.

Compuestos de fórmula general (I):**Fórmula**en la cual:

R1 representa un átomo de hidrógeno,

un radical COOH, CN, COOR, CONR5, R7, (CH2)n'R5 oR se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono,eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoílo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2,NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o conuno o varios átomos de halógenos,

R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo quecomprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo quecomprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoílo, ureido odimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo,n' es igual a 1 ó 2,

R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR,OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estandodefinidos R, R6 y R7 como anteriormente;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 comoanteriormente;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono;

A representa un enlace entre los dos átomos de carbono portadores de R1 y R2 o un grupo.

Compuestos heterocíclicos, activos como inhibidores de beta-lactamasas La invención se refiere a compuestos heterocíclicos, dotados de propiedades inhibidoras de beta-lactamasas, y que presentan por ello interés en la lucha contra enfermedades infecciosas o la prevención de estas, en forma de asociación con diversos compuestos antibióticos de tipo 1-lactaminas, con el fin de reforzar su eficacia en la lucha contra bacterias patógenas productoras de 1-lactamasas.

Es bien conocido que la inactivación enzimática de antibióticos de tipo 1-lactaminas, ya sea de compuestos de tipo penicilinas o bien cefalosporinas, en el tratamiento de infecciones bacterianas, es un obstáculo para este tipo de compuestos. Esta inactivación consiste en un procedimiento de degradación de las 1-lactaminas y constituye uno de los mecanismos por los que las bacterias pueden hacerse resistentes a los tratamientos. Por tanto, es deseable conseguir anular este procedimiento enzimático asociando un agente susceptible de inhibir la enzima al agente bacteriano de tipo 1-lactaminas. Cuando se utiliza un inhibidor de 1-lactamasa en combinación con un antibiótico de tipo 1-lactaminas, este puede por tanto reforzar su eficacia contra ciertos microorganismos.

La invención se refiere así a compuestos que responden a la fórmula (I) :

R1

(I)

NR6en la cual: R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR6, R7, (CH2) n'R5 o C

NHR7

R se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoílo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2, NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógeno, R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoílo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo, n' es igual a 1 ó 2 y R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estando definidos R, R6 y R7 como anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2) n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 como anteriormente; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono;

C (H) R

A representa un enlace entre los dos átomos de carbono portadores de R1 y R2 o un grupo 4 ,

representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2) n'1R5, estando definidos n'1 y R5 como anteriormente, y representando la línea de puntos un enlace eventual complementario con uno cualquiera de los átomos de carbono portadores de los sustituyentes R1 y R2, n es igual a 1 ó 2, X representa un grupo divalente -C (O) -B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono, B representa un grupo divalente -O- (CH2) n''-unido al grupo carbonilo por un átomo de oxígeno, un grupo -NR8- (CH2) n''- o -NR8-O-unido al grupo carbonilo por el átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R8, en el caso de -NR8- (CH2) n''- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc y SiRaRbRc, y en el caso de -NR8-O- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical R, Y, Y1, Y2, Y3 y SiRaRbRc, Ra, Rb y Rc representan individualmente un radical alquilo lineal

o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, y estando definido R como anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2, Y se escoge entre el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO (OR) 2, CH2PO (OR) (OH) , CH2PO (R) (OH) y CH2PO (OH) 2,

Y1 se escoge entre el grupo constituido por los radicales SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 y SO3H, Y2 se escoge entre el grupo constituido por los radicales PO (OH) 2, PO (OR) 2, PO (OH) y PO (OH) (R) , Y3 se escoge entre el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R, escuarato, NH

o NR-tetrazol, NH- o NR-tetrazol sustituido con el radical R, NHSO2R y NRSO2R, estando definido R como anteriormente;

R1, R2

C (H) R4 y R3 no representan los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno cuando n es igual a 1

y A

representa un grupo

en el que R4 es un átomo de hidrógeno y - o bien X representa el grupo -C (O) -O- (CH2) n'' en el que n'' es 0 ó 1, - o bien X representa el grupo -CO-NR8- (CH2) n'' en el que n'' es 1 y R8 es el grupo isopropilo, - o bien X representa el grupo -CO-NR8- (CH2) n'' en el que n'' es 0 y R8 es hidrógeno o fenilo, así como las sales de estos compuestos con bases o ácidos minerales u orgánicos, así como las sales internas en cuya forma se pueden presentar en su caso para su uso como se reivindica.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales se describen y se reivindican en la solicitud de patente internacional nº PCT/FR01/02418 presentada el 24 de julio de 2.001, que reivindica la prioridad de la solicitud francesa nº 0010121 presentada el 1 de agosto de 2.000.

Los compuestos de fórmula (I) se presentan en forma de enantiómeros puros o diastereómeros puros o en forma de una mezcla de enantiómeros, particularmente racematos, o mezclas de diastereómeros. Además, los sustituyentes R1, R2 y R4 tomados individualmente por una parte y X por otra parte pueden estar en una posición cis y/o trans con respecto al ciclo al que están fijados, y los compuestos de fórmula (I) se presentan por tanto en forma de isómeros cis o isómeros trans o de mezclas.

Por radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono se entiende el radical metilo, etilo, así como propilo, butilo, pentilo o hexilo lineal, ramificado o cíclico.

Por radical -CH2-alquenilo que comprende de 3 a 9 átomos de carbono se entiende, por ejemplo, el radical alilo o un radical butenilo, pentenilo o hexenilo.

Por radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono se entiende un radical fenilo o naftilo.

Por radical aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono se entiende un radical bencilo, fenetilo o metilnaftilo.

Por radical alquiloxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono se entiende particularmente el radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi así como butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.

Por átomo de halógeno se entiende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.

Por radical escuarato se entiende el radical de fórmula:

Entre las sales de ácidos de los productos de fórmula (I) se pueden citar entre otras las formadas con ácidos minerales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o fosfórico o con ácidos orgánicos como ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanosulfónicos como los ácidos metano- y etano-sulfónicos, arilsulfónicos como los ácidos benceno- y paratolueno-sulfónicos.

Entre las sales de bases de productos de fórmula (I) se pueden citar, entre otras, las formadas con bases minerales como, por ejemplo, hidróxido de sodio, de potasio, de litio, de calcio, de magnesio o de amonio o con bases orgánicas como, por ejemplo, metilamina, propilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, N, Ndimetiletanolamina, tris (hidroximetil) aminoetano, etanolamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, morfolina, bencilamina, procaína, lisina, arginina, histidina, N-metilglucamina o incluso sales de fosfonio como alquil-fosfonio, aril-fosfonios, alquil-aril-fosfonio, alquenil-aril-fosfonio o sales de amonio cuaternario como sal de tetra-n-butilamonio.

La invención tiene por objeto los compuestos de fórmula (I) , así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como inhibidores de la producción de ß-lactamasas por bacterias patógenas que producen... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general (I) :

(I)

en la cual:

NR6 R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR5, R7, (CH2) n'R5 o C

NHR7

R se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoílo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2, NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógenos, R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoílo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo, n' es igual a 1 ó 2, R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estando definidos R, R6 y R7 como anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2) n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 como anteriormente; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un enlace entre los dos átomos de carbono portadores de R1 y R2 o un grupo

C (H) ,

R4

representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2) n'1R5, estando definidos n'1 y R5 como anteriormente, y representando la línea de puntos un enlace eventual complementario con uno cualquiera de los átomos de carbono portadores de los sustituyentes R1 y R2, n es igual a 1 ó 2, X representa un grupo divalente -C (O) -B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono, B representa un grupo divalente -O- (CH2) n''-unido al grupo carbonilo por un átomo de oxígeno, un grupo -NR8- (CH2) n''- o -NR8-O- unido al grupo carbonilo por el átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R8, en el caso de -NR8- (CH2) n''- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc y SiRaRbRc, y en el caso de -NR8-O- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical R, Y, Y1, Y2, Y3 y SiRaRbRc, representando individualmente Ra, Rb y Rc un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, y estando definido R como anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2, Y se escoge entre el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO (OR) 2, CH2PO (OR) (OH) , CH2PO (R) (OH) y CH2PO (OH) 2, Y1 se escoge entre el grupo constituido por los radicales SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 y SO3H, Y2 se escoge entre el grupo constituido por los radicales PO (OH) 2, PO (OR) 2, PO (OH) (OR) y PO (OH) , Y3 se escoge entre el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R, escuarato, NH

o NR-tetrazol, NH- o NR-tetrazol sustituido con el radical R, NHSO2R y NRSO2R, estando definido R como anteriormente; debiendo entenderse que cuando n es igual a 1 y A representa un grupo C (H) R4

en el que R4 es un átomo de hidrógeno y - o bien X representa el grupo -C (O) -O- (CH2) n'' en el que n'' es 0 ó 1, - o bien X representa el grupo -CO-NR8- (CH2) n'' en el que n'' es 1 y R8 es el grupo isopropilo,

- o bien X representa el grupo -CO-NR8- (CH2) n'' en el que n'' es 0 y R8 es hidrógeno o fenilo, entonces R1, R2 y R3 no pueden representar los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, para su uso como inhibidores de la producción de ß-lactamasas por bacterias patógenas que producen ß-lactamasas, durante el tratamiento, mediante un antibiótico de tipo ß-lactaminas, de infecciones provocadas por dichas bacterias durante el tratamiento de infecciones bacterianas en el hombre o los animales.

2. Compuestos de fórmula (I) para su implementación según la reivindicación 1, en los que n es igual a 1, A y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, R3 representa un átomo de hidrógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOR o CONR6R7, siendo R6 y R7 como se definieron en la reivindicación 1 y X representa un grupo -C (O) -B- en el que B representa un grupo -O- (CH2) n''- o -NR8- (CH2) n''-, siendo n'' igual a 0 y teniendo R8 los valores que se definieron en la reivindicación 1.

3. Compuestos para su implementación según la reivindicación 2, caracterizados porque R8 representa un radical Y, Y1 o OY1, siendo Y e Y1 como se definieron en la reivindicación 1.

C (H) R4

4. Compuestos para su implementación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque A representa un grupo en el que R4 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno y B representa un grupo -NR8- (CH2) n''- en el que n'' es igual a 0 y R8 representa un radical OY1.

5. Compuestos para su implementación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque los compuestos se escogen entre la lista constituida por:

- ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanoico,

- trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenilmetilo,

- cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-acetato de difenilmetilo,

- trans-3-benzoil-2-oxo-1, 3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-2-oxo-3- (sulfooxi) -1, 3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,

- 6-[[ (4-metilfenil) sulfonil]oxi]-1, 6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona,

- 6-[ (metilsulfonil) oxi]-1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona,

- 6-[ (4-nitrofenil) sulfonil]oxi]1, 6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona,

- trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de difenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-oxa-1- (azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil) metilo,

- ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico,

- trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-[ (fenilsulfonil) oxi]-1, 6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-[ (2-tienilsulfonil) oxi]-1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1, 6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-2-carboxílico,

- trans-6-benzoil-7-oxo-1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo,

- trans-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N- (fenilmetil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N- (2-piridinilmetil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[2- (3-piridinil) etil]-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[2- (4-piridinil) etil]-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[2- (2-piridinil) etil]-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3- (aminocarbonil) fenil]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[4- (dimetilamino) fenil]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3- (dimetilamino) fenil]-7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[ (4-piridinil) metil]-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N- (3-piridinilmetil) -6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N- (1-amino-1-oxo-3-fenil-2-propil) -7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N- (2-amino-2-oxoetil) -7-oxo-6- (sulfooxi) -1, 6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3-