NUEVOS COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS, ACTIVOS COMO INHIBIDORES DE BETA-LACTAMASAS.

Utilización de compuestos de fórmula general (I): en la cual: (I) R1 representa un átomo de hidrógeno,

un radical COOH, CN, COOR, CONR6, R7, (CH2)n'R o R se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2, NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógenos, R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoilo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo, n' es igual a 1 ó 2 R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2 , CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estando definidos R, R6 y R7 como anteriormente; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 como anteriormente; R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono; A representa un enlace entre los dos átomos de carbono portadores de R1 y R2 o un grupo , representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, estando definidos n'1 y R5 como anteriormente, y representando la línea de puntos un enlace eventual complementario con uno cualquiera de los átomos de carbono portadores de los sustituyentes R1 y R2, n es igual a 1 ó 2, X representa un grupo divalente -C(O)-B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono, B representa un grupo divalente -O-(CH2)n''- unido al grupo carbonilo por un átomo de oxígeno, un grupo -NR8-(CH2)n''- o -NR8-O- unido al grupo carbonilo por el átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R8, en el caso de -NR8-(CH2)n''- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc y SiRaRbRc, y en el caso de -NR8-O- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical R, Y, Y1, Y2, Y3 y SiRaRbRc, representando individualmente Ra, Rb y Rc un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, y estando definido R como anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2, N X (CH )n 2 ES 2 356 813 T3 C R1 R3 NR 6 A NHR 7 R2 C(H) R 4 Y se escoge entre el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tétrazol, CH2tétrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) y CH2PO(OH)2, Y1 se escoge entre el grupo constituido por los radicales SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 y SO3H, Y2 se escoge entre el grupo constituido por los radicales PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH) y PO(OH)(R), Y3 se escoge entre el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R, escuarato, NH- o NR-tetrazol, NH- o NR-tetrazol sustituido con el radical R, NHSO2R y NRSO2R, estando definido R como anteriormente; debiendo entenderse que cuando n es igual a 1 y A representa un grupo en el que R4 es un átomo de hidrógeno y - o bien X representa el grupo -C(O)-O-(CH2)n'' en el que n'' es 0 ó 1, - o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 1 y R8 es el grupo isopropilo, - o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 0 y R8 es hidrógeno o fenilo, entonces R1, R2 y R3 no pueden representar los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento destinado a inhibir la produccion de - lactamasas por bacterias patógenas y caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) está asociado a un antibiótico de tipo -lactamine, en la preparación de dicho medicamento previsto para una administración simultánea, separada o escalonada en el tiempo de los principios activos en la terapia antibacteriana

La invención se refiere a compuestos heterocíclicos, dotados de propiedades inhibidoras de beta-lactamasas, y que presentan por ello interés en la lucha contra enfermedades infecciosas o la prevención de estas, en forma de asociación con diversos compuestos antibióticos de tipo -lactaminas, con el fin de reforzar su eficacia en la lucha contra bacterias patógenas productoras de -lactamasas. 5

Es bien conocido que la inactivación enzimática de antibióticos de tipo -lactaminas, ya sea de compuestos de tipo penicilinas o bien cefalosporinas, en el tratamiento de infecciones bacterianas, es un obstáculo para este tipo de compuestos. Esta inactivación consiste en un procedimiento de degradación de las -lactaminas y constituye uno de los mecanismos por los que las bacterias pueden hacerse resistentes a los tratamientos. Por tanto, es deseable conseguir anular este procedimiento enzimático asociando un agente susceptible de inhibir la enzima al agente 10 bacteriano de tipo -lactaminas. Cuando se utiliza un inhibidor de -lactamasa en combinación con un antibiótico de tipo -lactaminas, este puede por tanto reforzar su eficacia contra ciertos microorganismos.

La invención se refiere así a compuestos destinados a la utilización como inhibidores de -lactamasa, como reivindicados que responden a la fórmula (I):

15

**(Ver fórmula)**

(I)

20

en la cual:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR6, R7, (CH2)n'R5 o

**(Ver fórmula)**

25

R se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2, NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o con 30 uno o varios átomos de halógeno,

R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoilo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo, 35

n' es igual a 1 ó 2 y R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2 , CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estando definidos R, R6 y R7 como anteriormente;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 como anteriormente; 40

R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono;

A representa un enlace entre los dos átomos de carbono

**(Ver fórmula)**

portadores de R1 y R2 o un grupo , 45

representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, estando definidos n'1 y R5 como anteriormente, y representando la línea de puntos un enlace eventual complementario con uno cualquiera de los átomos de carbono portadores de los sustituyentes R1 y R2,

n es igual a 1 ó 2,

X representa un grupo divalente -C(O)-B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono, B representa un grupo divalente -O-(CH2)n''- unido al grupo carbonilo por un átomo de oxígeno, un grupo -NR8-(CH2)n''- o -NR8-O- unido al grupo carbonilo por el átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R8, en el caso de -NR8-(CH2)n''- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, 5 OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc y SiRaRbRc, y en el caso de -NR8-O- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical R, Y, Y1, Y2, Y3 y SiRaRbRc, Ra, Rb y Rc representan individualmente un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, y estando definido R como anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2,

Y se escoge entre el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, 10 CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tétrazol, CH2tétrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) y CH2PO(OH)2,

Y1 se escoge entre el grupo constituido por los radicales SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 y SO3H,

Y2 se escoge entre el grupo constituido por los radicales PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH) y PO(OH)(R), 15

Y3 se escoge entre el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R, escuarato, NH- o NR-tetrazol, NH- o NR-tetrazol sustituido con el radical R, NHSO2R y NRSO2R, estando definido R como anteriormente;

R1, R2 y R3 no representan los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno cuando n es igual a 1 y A representa un grupo 20

**(Ver fórmula)**

en el que R4 es un átomo de hidrógeno y

- o bien X representa el grupo -C(O)-O-(CH2)n'' en el que n'' es 0 ó 1,

- o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 1 y R8 es el grupo isopropilo,

- o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 0 y R8 es hidrógeno o fenilo, 25

así como las sales de estos compuestos con bases o ácidos minerales u orgánicos, así como las sales internas en cuya forma se pueden presentar en su caso.

Los compuestos de fórmula (I) y sus sales se describen y se reivindican en la solicitud de patente internacional nº PCT/FR01/02418 presentada el 24 de Julio de 2.001, que reivindica la prioridad de la solicitud francesa nº 0010121 presentada el 1 de Agosto de 2.000. 30

Los compuestos de fórmula (I) se presentan en forma de enantiómeros puros o diastereómeros puros o en forma de una mezcla de enantiómeros, particularmente racematos, o mezclas de diastereómeros. Además, los sustituyentes R1, R2 y R4 tomados individualmente por una parte y X por otra parte pueden estar en una posición cis y/o trans con respecto al ciclo al que están fijados, y los compuestos de fórmula (I) se presentan por tanto en forma de isómeros cis o isómeros trans o de mezclas. 35

Por radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono se entiende el radical metilo, etilo, así como propilo, butilo, pentilo hexilo lineal, ramificado o cíclico.

Por radical -CH2-alquenilo que comprende de 3 a 9 átomos de carbono se entiende, por ejemplo, el radical alilo o un radical butenilo, pentenilo o hexenilo.

Por radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono se entiende un radical fenilo o naftilo. 40

Por radical aralquilo que comprende de 7 a 11 átomos de carbono se entiende un radical bencilo, fenetilo o metilnaftilo.

Por radical alquiloxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono se entiende particularmente el radical metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi así como butoxi, isobutoxi, sec-butoxi o terc-butoxi.

Por átomo de halógeno se entiende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. 45

Por radical escuarato se entiende el radical de fórmula:

**(Ver fórmula)**

Entre las sales de ácidos de los productos de fórmula (I) se pueden citar entre otras las formadas con ácidos minerales como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o fosfórico o con ácidos orgánicos como ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcanosulfónicos como los ácidos metano- y etano-sulfónicos, arilsulfónicos como los 5 ácidos... [Seguir leyendo]

1. Utilización de compuestos de fórmula general (I):

5

(I)

en la cual:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR6, R7, (CH2)n'R5 o 10

R se escoge entre el grupo constituido por un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido con un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH2-alquenilo que comprende en total de 3 a 9 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono o aralquilo que comprende de 7 a 11 15 átomos de carbono, estando eventualmente sustituido el núcleo del radical arilo o aralquilo con un radical OH, NH2, NO2, alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o con uno o varios átomos de halógenos,

R6 y R7, iguales o diferentes, se escogen entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono, arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono y aralquilo 20 que comprende de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos con un radical carbamoilo, ureido o dimetilamino, y un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un radical piridilo,

n' es igual a 1 ó 2

R5 se escoge entre el grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2 , CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o 25 NHCONH2, estando definidos R, R6 y R7 como anteriormente;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando definido R5 como anteriormente;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende de 1 a 6 átomos de carbono;

A representa un enlace entre los dos átomos de carbono 30

portadores de R1 y R2 o un grupo

,

representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, estando definidos n'1 y R5 como anteriormente, y representando la línea de puntos un enlace eventual complementario con uno cualquiera de los átomos de carbono 35 portadores de los sustituyentes R1 y R2,

n es igual a 1 ó 2,

X representa un grupo divalente -C(O)-B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono, B representa un grupo divalente -O-(CH2)n''- unido al grupo carbonilo por un átomo de oxígeno, un grupo -NR8-(CH2)n''- o -NR8-O- unido al grupo carbonilo por el átomo de nitrógeno, n'' es igual a 0 ó 1 y R8, en el caso de -NR8-(CH2)n''- se 40 escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc y SiRaRbRc, y en el caso de -NR8-O- se escoge entre el grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical R, Y, Y1, Y2, Y3 y SiRaRbRc, representando individualmente Ra, Rb y Rc un radical alquilo lineal o ramificado que comprende de 1 a 6 átomos de carbono o un radical arilo que comprende de 6 a 10 átomos de carbono, y estando definido R como anteriormente y siendo m igual a 0, 1 ó 2, 45

Y se escoge entre el grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH,

CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tétrazol, CH2tétrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) y CH2PO(OH)2,

Y1 se escoge entre el grupo constituido por los radicales SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 y SO3H,

Y2 se escoge entre el grupo constituido por los radicales PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH) y PO(OH)(R), 5

Y3 se escoge entre el grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido con el radical R, escuarato, NH- o NR-tetrazol, NH- o NR-tetrazol sustituido con el radical R, NHSO2R y NRSO2R, estando definido R como anteriormente;

debiendo entenderse que cuando n es igual a 1 y A representa un grupo

10

en el que R4 es un átomo de hidrógeno y

- o bien X representa el grupo -C(O)-O-(CH2)n'' en el que n'' es 0 ó 1,

- o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 1 y R8 es el grupo isopropilo,

- o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n'' en el que n'' es 0 y R8 es hidrógeno o fenilo, 15

entonces R1, R2 y R3 no pueden representar los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento destinado a inhibir la produccion de -lactamasas por bacterias patógenas y caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) está asociado a un antibiótico de tipo -lactamine, en la preparación de dicho medicamento previsto para una administración simultánea, separada o escalonada en el tiempo de los principios activos en la terapia antibacteriana. 20

2. Utilización según la reivindicación 1, de compuestos según la fórmula (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, que inhiben la producción de -lactamasas por bacterias patógenas, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de infecciones bacterianas en el hombre o en el animal.

3. Utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque los compuestos responden a la fórmula (I) en la que n es igual a 1, A y R2 son como se definieron en la reivindicación 1, R3 representa un átomo de hidrógeno, 25 R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOR o CONR6R7, siendo R6 y R7 son como se definieron en la reivindicación 1 y X representa un grupo -C(O)-B- en el que B representa un grupo -O-(CH2)n''- o -NR8-(CH2)n''-, siendo n'' igual a 0 y teniendo R8 los valores que se definieron en la reivindicación 1.

4. Utilización según la reivindicación 3, caracterizada porque R8 representa un radical Y, Y1 o OY1, siendo Y e Y1 como se definieron en la reivindicación 1. 30

5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque A representa un grupo

en el que R4 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno y B representa un grupo -35 NR8-(CH2)n''- en el que n'' es igual a 0 y R8 representa un radical OY1, siendo Y1 como se define en la reivindicación 1.

6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque los compuestos se escogen entre la lista constituida por:

- ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanoico, 40

- trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octan-4-acetato de difenilmetilo,

- cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octan-4-acetato de difenilmetilo,

- trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-2-oxo-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]-heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,

- 6-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]oxan-7-ona, 45

- 6-[(metilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona,

- 6-[(4-nitrofenil)sulfonil]oxi]1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octan-7-ona,

- trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de difenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-oxa-1-(azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitrofenil)metilo,

- ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico,

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de fenilmetilo, 5

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-[(fenilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo-[3.2.1]octano-2-carboxílico,

- trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo, 10

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-(2-piridinilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[2-(3-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[2-(4-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, 15

- trans-7-oxo-N-[2-(2-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[4-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, 20

- trans-7-oxo-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-(1-amino-1-oxo-3-fenil-2-propil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, 25

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo,

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-(4-piridinil)etilo,

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]-octano-2-carboxilato de 2-(2-piridinil)etilo,

- 6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona,

- 3-metoxi-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona, así como sus sales. 30

7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el compuesto

se escoge del grupo constituido por la trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo [3,2,1] octano-2-carboxamida y sus sales.

8. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto es la sal de sodio de la trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida. 35

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) está asociado con un antibiótico de tipo penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos o monobactamos.

10. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) está asociado con un antibiótico de tipo penicilinas, elegido entre amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, piperacilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, 40 talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina y pivampicilina, cefalosporinas elegidas entre cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima,

cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, cefmenoxina, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil, cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef y latamoxef, carbapenemos elegidos entre imipenem, meropenem, biapenem y panipenem y 5 monobactamos elegidos entre el aztreonam y el carumonam, así como sus sales.

11. Uso según la reivindicación 9, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) está asociado con un antibiótico de tipo cefalosporinas, elegido entre cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, ceftizoxima, cefmenoxina, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, 10 cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil, cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef y latamoxef, así como sus sales.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la relación entre el compuesto de fórmula (I) y el antibiótico de tipo β-lactamina es de 1:20 a 1:1. 15

13. Mezcla o asociación farmacéutica que incluye, como principios activos, un compuesto inhibidor de β-lactamasas y un medicamento de tipo β-lactamina, respondiendo dicho compuesto inhibidor de β-lactamasas a la fórmula general (I)

(I) 20

en la cual:

R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOH, CN, COOR, CONR6R7, (CH2)n'R5 o

25

R se elige del grupo constituido por un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, eventualmente sustituido por un radical piridilo o carbamoilo, un radical -CH2-alquenilo que incluye un total de 3 a 9 átomos de carbono, un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono o grupo aralquilo que incluye de 7 a 11 átomos de carbono, estando el núcleo del radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido por un radical OH, NH2, NO2, un grupo alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que incluye de 1 a 6 átomos de carbono o por 30 uno o varios átomos de halógeno,

R6 y R7, idénticos o diferentes, se eligen del grupo constituido por un átomo de hidrógeno, un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono y un grupo aralquilo que incluye de 7 a 11 átomos de carbono, eventualmente sustituidos por un radical carbamoilo, ureido o dimetil-amino, y un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por un radical piridilo, 35

n' es igual a 1 ó 2,

R5 se elige del grupo constituido por un radical COOH, CN, OH, NH2, CO-NR6R7, COOR, OR, OCHO, OCOR, OCOOR, OCONHR, OCONH2, NHR, NHCOH, NHCOR, NHSO2R, NH-COOR, NH-CO-NHR o NHCONH2, estando R, R6 y R7 definidos como anteriormente;

R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, siendo n'1 igual a 0, 1 ó 2 y estando R5 definido 40 como anteriormente;

R3 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que incluye de 1 a 6 átomos de carbono;

A representa un enlace entre los dos carbonos que llevan R1 y R2 o un grupo

representando R4 un átomo de hidrógeno o un grupo (CH2)n'1R5, estando n'1 y R5 definidos como anteriormente, representando la línea de puntos un eventual enlace suplementario con uno u otro de los carbonos que llevan los sustituyentes R1 y R2;

n es igual a 1 ó 2;

X representa un grupo divalente -C(O)-B- unido al átomo de nitrógeno por el átomo de carbono, B 5 representa un grupo divalente -O-(CH2)n"- unido al carbonilo por el átomo de oxígeno, un grupo -NR8-(CH2)n"- o -NR8-O- unido al carbonilo por el átomo de nitrógeno, n" es igual a 0 ó 1 y R8, en el caso de -NR8-(CH2)n"- , se elige del grupo constituido por un hidrógeno, un radical OH, R, OR, Y, OY, Y1, OY1, Y2, OY2, Y3, OCH2CH2SOmR, OSiRaRbRc y SiRaRbRc y, en el caso de -NR8-O-, se elige del grupo constituido por un hidrógeno, un radical R, Y, Y1, Y2, Y3 y SiRaRbRc, representando Ra Rb y Rc individualmente un radical alquilo lineal o ramificado que incluye de 1 a 6 10 átomos de carbono o un radical arilo que incluye de 6 a 10 átomos de carbono, estando R definido como anteriormente y siendo m igual a 0,1 ó 2,

Y se elige del grupo constituido por los radicales COH, COR, COOR, CONH2, CONHR, CONHOH, CONHSO2R, CH2COOH, CH2COOR, CH2CONHOH, CH2CONHCN, CH2tetrazol, CH2tetrazol protegido, CH2SO3H, CH2SO2R, CH2PO(OR)2, CH2PO(OR)(OH), CH2PO(R)(OH) y CH2PO(OH)2, 15

Y1 se elige del grupo constituido por los radicales SO2R, SO2NHCOH, SO2NHCOR, SO2NHCOOR, SO2NHCONHR, SO2NHCONH2 y SO3H,

Y2 se elige del grupo constituido por los radicales PO(OH)2, PO(OR)2, PO(OH)(OR) y PO(OH)(R),

Y3 se elige del grupo constituido por los radicales tetrazol, tetrazol sustituido por el radical R, escuarato, NH o NR tetrazol, NH o NR tetrazol sustituido por el radical R, NHSO2R y NRSO2R, estando R definido como 20 anteriormente;

estando claro que, cuando n es igual a 1 y A representa un grupo

25

en la cual R4 es un átomo de hidrógeno y

o bien X representa el grupo -C(O)-O-(CH2)n", en el cual n" es 0 ó 1,

o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n", en el cual n" es 1 y R8 es el grupo isopropilo,

o bien X representa el grupo -CO-NR8-(CH2)n", en el cual n" es 0 y R8 es hidrógeno o fenilo,

entonces R1, R2 y R3 no pueden representar los tres al mismo tiempo un átomo de hidrógeno, 30

o a una sal farmacéuticamente aceptable.

14. Mezcla o asociación según la reivindicación 13, caracterizada porque los compuestos responden a la fórmula (I), en la cual n es igual a 1, A y R2 son tal como se han definido en la reivindicación 1, R3 representa un átomo de hidrógeno, R1 representa un átomo de hidrógeno, un radical COOR o CONR6R7, siendo R6 y R7 tal como se han definido en la reivindicación 1, y X representa un grupo -C(O)-B-, en el cual B representa un grupo -O-35 (CH2)n"- o -NR8-(CH2)n"-, siendo n" igual a 0 y teniendo R8 los valores tal como se han definido en la reivindicación 1.

15. Mezcla o asociación según la reivindicación 14, caracterizada porque R8 representa un radical Y, Y1 o OY1, siendo Y y Y1 tal como se han definido en la reivindicación 1.

16. Mezcla o asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque A representa un grupo 40

en la cual R4 representa un átomo de hidrógeno, R2 representa un átomo de hidrógeno y B representa un grupo -NR8-(CH2)n"-, en el cual n" es igual a 0 y R8 representa un radical OY1, siendo Y1 tal como se ha definido en la reivindicación 1. 45

17. Mezcla o asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, caracterizada porque los compuestos se eligen de la lista constituida por:

- ácido cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-4-propanóico,

- trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octan-4-acetato de difenilmetilo,

- cis-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octan-4-acetato de difenilmetilo,

- trans-3-benzoil-2-oxo-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-2-oxo-3-(sulfooxi)-1,3-diazabiciclo[2.2.1]heptano-6-carboxilato de fenilmetilo,

- 6-[[(4-metilfenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona, 5

- 6-[(metilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona,

- 6-[(4-nitrofenil)sulfonil]oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octan-7-ona,

- trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de difenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de (4-nitro-fenil)metilo,

- ácido trans-7-oxo-6-oxa-1-azabiciclo[3.2.1]octano-2 carboxílico, 10

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-[(fenilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- trans-7-oxo-6-[(2-tienilsulfonil)oxi]-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de fenilmetilo,

- ácido trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxílico, 15

- trans-6-benzoil-7-oxo-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de metilo,

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-(fenilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-(2-piridinilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[2-(3-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, 20

- trans-7-oxo-N-[2-(4-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-[2-(2-piridinil)etil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3-(aminocarbonil)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[4-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3-(dimetilamino)fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, 25

- trans-7-oxo-N-[(4-piridinil)metil]-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-N-(3-piridinilmetil)-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-(1-amino-1-oxo-3-fenil-2-propil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-(2-amino-2-oxoetil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-N-[3-[(aminocarbonil)amino]fenil]-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diaza-biciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida, 30

- trans-N-(2-amino-2-oxo-1-feniletil)-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida,

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-amino-2-oxoetilo,

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-(4-piridinil)etilo,

- trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxilato de 2-(2-piridinil)etilo,

- 6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona, 35

- 3-metoxi-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]oct-3-en-7-ona, así como sus sales.

18. Mezcla o asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 17, caracterizada porque el compuesto se elige del grupo constituido por la trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida y sus sales.

19. Mezcla o asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 18, caracterizada porque el compuesto es la sal de sodio de la trans-7-oxo-6-(sulfooxi)-1,6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamida.

20. Mezcla o asociación según una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 19, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) está asociado con un antibiótico de tipo penicilinas, cefalosporinas, carbapenemos o monobactamos. 5

21. Mezcla o asociación según la reivindicación 20, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) está asociado con un antibiótico de tipo penicilinas, elegido entre amoxicilina, ampicilina, azlocilina, mezlocilina, apalcilina, hetacilina, bacampicilina, carbenicilina, sulbenicilina, ticarcilina, piperacilina, mecilinam, pivmecilinam, meticilina, ciclacilina, talampicilina, aspoxicilina, oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, flucloxacilina, nafcilina y pivampicilina, cefalosporinas elegidas entre cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, 10 cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, cefoperazona, cefmenoxina, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil, cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef y latamoxef, carbapenemos elegidos entre imipenem, 15 meropenem, biapenem y panipenem y monobactamos elegidos entre el aztreonam y el carumonam, así como sus sales.

22. Mezcla o asociación según la reivindicación 20, caracterizada porque el compuesto de fórmula (I) está asociado con un antibiótico de tipo cefalosporinas, elegido entre cefalotina, cefaloridina, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefazolina, cefalexina, cefradina, ceftizoxima, cefoxitina, cefacetril, cefotiam, cefotaxima, cefsulodina, 20 cefoperazona, cefmenoxina, cefmetazol, cefaloglicina, cefonicida, cefodizima, cefpiroma, ceftazidima, ceftriaxona, cefpiramida, cefbuperazona, cefozopran, cefepima, cefoselis, cefluprenam, cefuzonam, cefpimizol, cefclidina, cefixima, ceftibuteno, cefdinir, cefpodoxima axetil, cefpodoxima proxetil, cefteram pivoxil, cefetamet pivoxil, cefcapeno pivoxil, cefditoren pivoxil, cefuroxima, cefuroxima axetil, loracarbacef y latamoxef,así como sus sales.

23. Mezcla o asociación según una de las reivindicaciones 13 a 22, caracterizada porque la relación entre el 25 compuesto de fórmula (I) y el antibiótico de tipo β-lactamina es de 1:20 a 1:1.

24. Mezcla o asociación según una de las reivindicaciones 13 a 23, para un tratamiento antibacteriano.

25. Mezcla o asociación según una de las reivindicaciones 13 a 24, para una administración simultánea, independiente o escalonada en el tiempo de los principios activos en el tratamiento antibacteriano.