PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACION DE DERIVADOS DE EQUINOCANDINA.

Procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula (I):

**(Ver fórmula)** en la que R representa una cadena lineal o ramificada o cíclica que contiene hasta 30 átomos de carbono, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos y uno o más heterociclos, que comprende las siguientes etapas: a) un compuesto de Fórmula (II): **(Ver fórmula)** se somete a la acción de un ácido de fórmula R-CO2H, encontrándose dicho ácido en una forma activada aislada o no aislada, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (III): **(Ver fórmula)** b) en caso dado, el compuesto de fórmula (III) se somete a una reacción de alquilación del alcohol en la posición 5 mediante la acción de un alcohol de fórmula Alk-OH, en presencia de PPTS, siendo Alk un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (III''): **(Ver fórmula)** c) el compuesto de Fórmula (III) ó (III'') se somete a una reacción de deshidratación, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (IV): **(Ver fórmula)** d) el compuesto de Fórmula (IV) se somete a una reacción de aminación reductora mediante la acción de etilendiamina en presencia de un agente reductor tal como NaBH3CN, en presencia de un ácido de Lewis o de NaBH(OCOR''3), representando OCOR'' Boc-L-Pro, Bzl-L-Pro o cualquier otro aminoácido ópticamente activo así como cualquier otro ácido carboxílico quiral o no quiral, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (I) tal como se define anteriormente, que comprende una mayoría de uno de los isómeros activos, sometiéndose entonces dicho compuesto de Fórmula (I), en caso dado y en cualquier orden adecuado, a una o más de las siguientes operaciones:

- purificación por cromatografía,

- purificación por cristalización,

- la acción de una base,

- salificación

Procedimiento para la preparación de derivados de equinocandina.

El objeto de la presente invención es un proceso para la preparación de derivados de equinocandina, los intermedios y productos obtenidos y su utilización como medicamentos antifúngicos.

Se conocen en la técnica anterior numerosos compuestos que tienen actividad antifúngica. Se pueden mencionar, en particular, los derivados de equinocandina tal como se definen en la Solicitud Internacional WO 99/29716 y en especial 1-[4-[(2-aminoetil)amino]-N2-[[4'-(octiloxi)[1,1'-bifenil]-4-il]carbonil]-L-ornitina]-4-[4-(4-hidroxifenil)-L-treonina]-5-L-serina, equinocandina B, como forma 4S o 4R o como mezcla de estereoisómeros y sus análogos acilados, así como sus sales de adición de ácidos.

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un nuevo procedimiento para la preparación de derivados de equinocandina y obtener nuevas sales de estos últimos.

La equinocandina se puede presentar en forma de dos epímeros denominados isómero A e isómero B, que corresponden a las configuraciones R y S del sustituyente en la posición 4.

Uno de los objetos de la presente invención consiste en obtener, en el rso del procedimiento, una parte mayoritaria de uno de los dos isómeros, es decir, al menos una cantidad superior al 50%, del isómero denominado forma A, que corresponde al compuesto farmacológicamente activo de Fórmula (I), lo cual no es el caso para el proceso según la WO 99/29716, donde el isómero A activo obtenido durante el proceso antes de purificación en columna cromatográfica es minoritario.

Además, otro objeto de la presente invención consiste en evitar la purificación de los productos intermedios mediante cromatografía y obtener productos cristalizados, lo que permite un aumento significativo del rendimiento.

Por tanto, un objeto de la invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula (I):

en la que R representa una cadena lineal o ramificada o cíclica que contiene hasta 30 átomos de carbono, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos y uno o más heterociclos, que comprende las siguientes etapas:

a) un compuesto de Fórmula (II):

se somete a la acción de un ácido de fórmula R-CO₂H, siendo R tal como se define anteriormente, encontrándose dicho ácido, si es conveniente, en una forma activada aislada o no aislada, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (III):

b) si es necesario, el compuesto de fórmula (III) se somete a una reacción de alquilación del alcohol en la posición 5 mediante la acción de un alcohol de fórmula Alk-OH, en presencia de PPTS, siendo Alk un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (III'):

c) el compuesto de Fórmula (III) ó (III') se somete a una reacción de deshidratación, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (IV):

d) el compuesto de Fórmula (IV) se somete a una reacción de aminación reductora mediante la acción de etilendiamina en presencia de un agente reductor tal como NaBH₃CN, en presencia de un ácido de Lewis o de NaBH(OCOR'₃), representando OCOR' Boc-L-Pro, Bzl-L-Pro o cualquier otro aminoácido ópticamente activo así como cualquier otro ácido carboxílico quiral o no quiral, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (I) tal como se define anteriormente, que comprende una mayoría de uno de los isómeros activos, sometiéndose entonces dicho compuesto de Fórmula (I), en caso dado, y en cualquier orden adecuado, a una o más de las siguientes operaciones:

- purificación por cromatografía,

- purificación por cristalización,

- la acción de una base,

- salificación.

Preferentemente, la invención tiene por objeto un procedimiento tal como se ha definido anteriormente en el que los compuestos de Fórmulas (I), (III), (III') o (IV) contienen un grupo R que representa los siguientes grupos:

Preferentemente, la invención tiene por objeto un proceso tal como se ha definido anteriormente en el que los compuestos de Fórmulas (I), (III), (III') o (IV) contienen un grupo R que representa el siguiente grupo:

El compuesto de Fórmula (II) se prepara de acuerdo con el método descrito en la Solicitud Internacional WO 99/29716, página 18 (Preparación 2, "Nucleus of deoxymulundocandin").

La activación del ácido de fórmula R-CO₂H se lleva a cabo de acuerdo con los métodos estándar conocidos por los especialistas en la técnica (Journet M. y col., J. Org. Chem. (1999), 64, 2411-2417; Pöchlauer P. y col., Tetrahedron 54 (1998) 3489-3494; Kunushima y col., Tetrahedron (1999) 55 13159-13170). En particular, se utiliza pentafluorofenol para obtener el éster activado de pentafluorofenol, el cual se aísla antes de su utilización en la reacción de acilación de la amina. Otro método consiste en la utilización de N-hidroxisuccinimida (eventualmente N-hidroxibenzotriazol) con el fin de obtener el éster activado de N-hidroxisuccinimida (eventualmente N-hidroxibenzotriazol), el cual también se aísla.

La etapa de acilación subsiguiente para obtener un compuesto de Fórmula (III) se lleva a cabo en presencia de una base de acuerdo con los métodos conocidos o los especialistas en la técnica y viene ilustrada en los ejemplos descritos a continuación.

También es posible llevar a cabo la acilación sin aislar el éster activo y sin añadir una base mediante una operación en presencia de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metil-morfolinio (DMTMM). Esta última alternativa tiene la ventaja de eliminar una etapa de aislamiento y, por tanto, mejorar el rendimiento.

La etapa de deshidratación del compuesto de Fórmula (III) para obtener el compuesto de Fórmula (IV) se puede llevar a cabo de la siguiente manera:

- La etapa de deshidratación se lleva a cabo en presencia de un hidrácido halogenado tal como HBr en presencia de Mgl₂. En este caso, no es necesario pasar por el intermedio de Fórmula (III').

- A modo de variante, puede resultar deseable someter a alquilación el grupo hidroxilo en la posición 5 antes de proceder a la etapa de deshidratación. Por ejemplo, la metilación se puede llevar a cabo con metanol en presencia de PPTS (para-toluenosulfonato de piridinio) con el fin de obtener un compuesto de Fórmula (III') donde Alk representa metilo.

- Finalmente, esta reacción de deshidratación se puede llevar a cabo también en presencia de bromuro de alfa-acetoxiisobutirilo (AIBB) en dioxano. En este último caso, la operación se puede llevar a cabo en el compuesto de Fórmula (III') o directamente en el compuesto de Fórmula (III) en presencia de Mgl₂.

Preferentemente, el compuesto obtenido después de la reacción de deshidratación se purifica después por cristalización a partir de una mezcla de DMF (dimetilformamida)/MeCN (acetonitrilo). Se pueden utilizar también las mezclas de los siguientes disolventes: DMF/acetona y DMF/AcOEt (acetato de etilo).

La reacción de aminación reductora de los compuestos de Fórmula (IV) para obtener la equinocandina de Fórmula (I) se lleva a cabo de acuerdo con los métodos descritos en la literatura y conocidos por los especialistas en la técnica (Yamada K. y col., J. Chem. Soc. Perkin Trans I (1983) 265-270; Hutchins R. y col., Org. prep. Proc. Int....

1. Procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula (I):

en la que R representa una cadena lineal o ramificada o cíclica que contiene hasta 30 átomos de carbono, conteniendo opcionalmente uno o más heteroátomos y uno o más heterociclos, que comprende las siguientes etapas:

a) un compuesto de Fórmula (II):

se somete a la acción de un ácido de fórmula R-CO₂H, encontrándose dicho ácido en una forma activada aislada o no aislada, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (III):

b) en caso dado, el compuesto de fórmula (III) se somete a una reacción de alquilación del alcohol en la posición 5 mediante la acción de un alcohol de fórmula Alk-OH, en presencia de PPTS, siendo Alk un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, con el fin de obtener el compuesto de fórmula (III'):

c) el compuesto de Fórmula (III) ó (III') se somete a una reacción de deshidratación, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (IV):

d) el compuesto de Fórmula (IV) se somete a una reacción de aminación reductora mediante la acción de etilendiamina en presencia de un agente reductor tal como NaBH₃CN, en presencia de un ácido de Lewis o de NaBH(OCOR'₃), representando OCOR' Boc-L-Pro, Bzl-L-Pro o cualquier otro aminoácido ópticamente activo así como cualquier otro ácido carboxílico quiral o no quiral, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (I) tal como se define anteriormente, que comprende una mayoría de uno de los isómeros activos, sometiéndose entonces dicho compuesto de Fórmula (I), en caso dado y en cualquier orden adecuado, a una o más de las siguientes operaciones:

- purificación por cromatografía,

- purificación por cristalización,

- la acción de una base,

- salificación.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de Fórmulas (I), (III), (III') o (IV) contienen un grupo R que representa los siguientes grupos:

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque los compuestos de Fórmulas (I), (III), (III') o (IV) contienen un grupo R que representa el siguiente grupo:

4. Procedimiento para la preparación de los compuestos de Fórmula (Ia)

que comprende las siguientes etapas:

a) un compuesto de Fórmula (II):

se somete a la acción de un ácido de Fórmula C₈H₁₇-O-Ph-Ph-CO₂H, encontrándose dicho ácido, en caso dado, en una forma activada, aislada o no aislada, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (IIIa):

b) en caso dado, el compuesto de Fórmula (IIIa) se somete a una reacción de alquilación del alcohol en la posición 5 mediante la acción de metanol en presencia de PPTS con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (IIIa'):

c) el compuesto de Fórmula (IIIa) o (IIIa') se somete a una reacción de deshidratación, para obtener un compuesto de Fórmula (IVa):

d) el compuesto de Fórmula (IVa) se somete a una reacción de aminación reductora mediante la acción de etilendiamina en presencia de un agente reductor tal como NaBH₃CN acoplado con TiCl₄, NaBH(Boc-L-Pro)₃ o NaBH(Bzl-L-Pro)₃, con el fin de obtener el compuesto de Fórmula (Ia) tal como se ha definido anteriormente, que comprende una mayoría de uno de los isómeros activos, sometiéndose dicho compuesto de Fórmula (Ia) a una o más de las siguientes operaciones en un orden apropiado:

- cromatografía,

- cristalización,

- acción de una base,

- salificación mediante la acción de ácido clorhídrico.

5. Procedimiento según la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto de Fórmula (Ia) experimenta sucesivamente las siguientes operaciones:

a) purificación por cromatografía sobre sílice y después por cromatografía en fase inversa utilizando una mezcla de disolventes orgánicos, agua y ácido trifluoroacético con el fin de obtener la sal de ácido trifluoroacético del compuesto de Fórmula (Ia);

b) acción de una base, por ejemplo acción de una disolución acuosa de bicarbonato de sodio, para obtener el compuesto de Fórmula (Ia) en forma de una base;

c) salificación mediante la acción de ácido clorhídrico con el fin de obtener la sal correspondiente, a saber el diclorhidrato del compuesto de Fórmula (Ia).

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción de activación del ácido se lleva a cabo en presencia de pentafluorofenol, N-hidroxisuccinimida u eventualmente N-hidroxibenzotriazol.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción de acilación en presencia de un ácido activado aislado se lleva a cabo en presencia de diisopropiletilamina.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción de activación y después de acilación en presencia de un ácido activado no aislado se lleva a cabo en presencia de N-metilpirrolidona y DMTMM.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción de deshidratación se lleva a cabo en presencia de BAIB y, en caso dado, de Mgl₂.

10. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque la reacción de deshidratación se lleva a cabo en presencia de HBr-AcOH y Mgl₂.

11. Procedimiento según las reivindicaciones 9 y 10, caracterizado porque el producto que tiene su origen en la deshidratación se purifica mediante cristalización a partir de una mezcla de DMF/acetona o DMF/AcOEt.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la reacción de aminación reductora se lleva a cabo en presencia de un agente reductor seleccionado entre NaBH₃CN acoplado con TiCl₄, NaBH(Boc-L-Pro)₃ y NaBH(Bzl-L-Pro)₃.

13. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (IV) o (IVa) mediante una reacción de deshidratación de los compuestos de Fórmulas (III') o (III'a) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 9 a 11.

14. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula (I) o (Ia) mediante una reacción de aminación reductora de los compuestos de Fórmulas (IV) o (IVa) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y 12.

15. Compuestos de Fórmulas (III') o (III'a) según las reivindicaciones 1 y 4 como compuestos intermedios.

16. Compuestos de Fórmulas (IV'), siendo R tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, y (IV'a) representando R Ph-Ph-OC₈H₁₇, como compuestos intermedios