NUEVO PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE QUINOLEINAS 3-FLUORADAS.

- un radical fenilo o un radical heteroarilo, eventualmente sustituido por uno o varios de los sustituyentes anteriormente mencionados.

En la fórmula general anterior, se entiende que los radicales alquilo contienen de 1 a 10 átomos de carbono en una cadena lineal o ramificada y que los radicales cicloalquilo contienen de 3 a 6 átomos de carbono.

Cuando los compuestos tienen un sustituyente heteroarilo, este último contiene de 5 a 10 eslabones y puede ser mono o bicíclico y se elige (de forma no limitativa) entre tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, benzotiazolilo, naftiridinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolilo, quinazolilo, quinoxalilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, pudiendo estar eventualmente sustituidos por los sustituyentes anteriormente citados.

Arthur Froe y G.F. Hawkins, J. Am. Chem. Soc., vol. 71, 1949, páginas 1785-6, describen la preparación de quinoleínas monofluoradas no sustituidas adicionalmente, a partir de las amino quinoleínas correspondientes, mediante la reacción de Schiemann.

Según la invención, los productos de fórmula general (I) se obtienen mediante un procedimiento caracterizado porque un compuesto de fórmula general (IV):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como anteriormente,

se somete a una degradación de Hofmann para obtener un compuesto de fórmula general (III):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como anteriormente,

que se trata en las condiciones que permiten la formación de la sal de diazonio de fórmula general (II):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como anteriormente,

que se calienta en un solvente orgánico inerte a una temperatura comprendida entre 35 y 120ºC.

La degradación de Hofmann se realiza con hidróxido de sodio y de bromo, así como con piridina, en agua a una temperatura de aproximadamente 60ºC.

Las condiciones de preparación de la sal de diazonio consisten, por ejemplo, en trabajar en presencia de una sal alcalina o de un éster del ácido nitroso, específicamente de nitrito de sodio o de potasio o de nitrito de tert-butilo o de isobutilo, y de ácido fluorobórico o en presencia del complejo trifluoruro de boro-éter etílico, en un solvente apropiado, específicamente THF, agua o un alcohol, a una temperatura comprendida entre +15 y +20ºC.

Para transformar el compuesto de fórmula (II) en el compuesto de fórmula (I) se trabaja preferiblemente con un solvente tal como el tolueno, el xileno, el heptano, el hexano, un solvente fluorado, tal como perfluorohexano, o incluso un solvente clorado tal como mono o diclorobenceno, clorobutano o cloruro de metileno.

La temperatura de calentamiento está preferiblemente comprendida entre 60 y 100ºC y es, por supuesto, función del solvente utilizado.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento según lo anteriormente descrito, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (IV) se obtiene sometiendo un compuesto de fórmula (V):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como anteriormente, X representa un átomo de cloro o de bromo y alk representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

a la acción de un agente de hidrogenolisis y, a continuación, de amoniaco para obtener, sucesivamente, el compuesto de fórmula (VI):

que se aísla o no, y el compuesto de fórmula (IV).

Según la invención, las dos reacciones anteriores se pueden realizar en orden inverso, siendo, por tanto, el compuesto intermedio formado, que se aísla o no, el compuesto de fórmula (VII):

La reacción de hidrogenolisis se realiza en un alcohol, específicamente en etanol o metanol, en presencia de trietilamina y un catalizador tal como paladio sobre carbón, burbujeando hidrógeno en el medio de reacción.

También se puede trabajar con dimetilformamida en presencia de formiato de sodio y de tetrakis(trifenilfosfina) paladio.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento según lo anteriormente descrito, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se obtiene sometiendo un compuesto de fórmula (VIII):

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y alk se definen como anteriormente,

a la acción de oxicloruro u oxibromuro de fósforo.

Se trabaja preferiblemente sin solvente, a una temperatura del orden de 100ºC.

La invención tiene igualmente por objeto un procedimiento según lo anteriormente descrito, caracterizado porque el compuesto de fórmula (IV) se obtiene tratando un compuesto de fórmula (VIII), tal como se definió anteriormente, con una base, para obtener un ácido correspondiente de fórmula (IX):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como anteriormente,

se someten a la acción de oxicloruro u oxibromuro de fósforo para obtener un compuesto de fórmula (X):

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y X se definen como anteriormente,

el cual se somete a la acción de amoniaco para...

- un radical fenilo o un radical heteroarilo, eventualmente sustituido por uno o varios de los sustituyentes anteriormente mencionados,

caracterizado porque se somete un compuesto de fórmula general (IV):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como anteriormente,

a una degradación de Hofmann para obtener un compuesto de fórmula general (III):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como anteriormente,

que se tratan en las condiciones que permiten la formación de la sal de diazonio de fórmula general (II):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como anteriormente, que se calientan en un solvente orgánico inerte.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la sal de diazonio se prepara mediante la acción de una sal alcalina o de un éster de alquilo del ácido nitroso y de ácido fluorobórico o un complejo trifluoruro de boro-éter etílico.

3. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (IV) se obtiene sometiendo un compuesto de fórmula general (V):

en la que R₁, R₂, R₃ y R₄ se definen como en la reivindicación 1, X representa un átomo de cloro o de bromo y alk representa un radical alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono,

a la acción de un agente de hidrogenolisis y, a continuación, a la de amoniaco para obtener sucesivamente el compuesto de fórmula (VI):

que se aísla o no, y, a continuación, el compuesto de fórmula (IV).

4. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (IV) se obtiene sometiendo un compuesto de fórmula general (V) tal como se define en la reivindicación 3 a la acción de amoniaco para obtener un compuesto de fórmula general (VII)

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y X se definen como en la reivindicación 1,

se someten a la acción de un agente de hidrogenolisis para obtener el compuesto deseado.

5. Procedimiento según la reivindicación 3 o 4, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (V) se obtiene sometiendo un compuesto de fórmula general (VIII):

en la que R₁, R₂, R₃, R₄ y alk se definen como en la reivindicación 1,

a la acción de oxicloruro u oxibromuro de fósforo.

6. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula general (IV) se obtiene tratando un compuesto de fórmula general (VIII), tal como se define en la reivindicación 5, con una base, para obtener un ácido correspondiente de fórmula general (IX):

en la que R₁, R₂, R₃, y R.4 se definen como en la reivindicación 1,

se someten a la acción de oxicloruro u oxibromuro de fósforo para obtener un compuesto de fórmula general (X):

en la que R₁, R₂, R₃, y R₄ se definen como anteriormente y X se define como en la reivindicación 3,

que se somete a la acción de amoniaco para obtener un compuesto de fórmula general (VII), tal como se define en la reivindicación 4, que se somete a la acción de un agente de hidrogenolisis.

7. Procedimiento según la reivindicación 1 o 6, caracterizado porque se utiliza como compuesto inicial un compuesto de fórmula general (IV) o (IX), en los posibles sustituyentes sensibles se protegen.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se utilizan compuestos en los que R₁, R₂, R₃ y R₄, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un radical alquilo lineal o ramificado eventualmente sustituido, tal como se definió en la reivindicación 1, o un radical OR₆, tal como se definió en la reivindicación 1.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, caracterizado porque se utilizan compuestos en los que R₁, R₂, R₃ y R₄, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un radical alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono.

10. Los compuestos de fórmula general (II) tal como se definen como en la reivindicación 1.