Procedimiento de preparación de una piperidina disustituida y productos intermedios.
Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) **Fórmula**
en la que P1 y P2 representan grupos protectores de las funciones ácido carboxílico y oxiamina,
caracterizado por que se trata el 5 compuesto betacetosulfoxonio de fórmula: **Fórmula**
en la que P1 es tal como se definió anteriormente y P3 representa un grupo protector de amina, con un reactivo que genera HCl, para obtener el compuesto de fórmula: **Fórmula**
en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente, que se trata sin aislarlo con un derivado de hidroxilamina, para obtener el compuesto de fórmula: **Fórmula**
en la que P1 y P3 son tal como se han definido anteriormente y P2 representa un grupo protector de la oxima, del que se desprotege la amina por acción de un ácido, para obtener el compuesto de fórmula: **Fórmula** en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente , que se somete a ciclación por acción de una base, para obtener el compuesto de fórmula:**Fórmula**
en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente, cuya función oxima se reduce por acción de un agente reductor, para obtener el compuesto esperado de fórmula (I) que, si se lo desea, se salifica por acción de un ácido.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2008/001280.
Solicitante: NOVEXEL.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 102 AVENUE GASTON ROUSSEL 93230 ROMAINVILLE FRANCIA.
Inventor/es: ODDON, GILLES, BONNET, ALAIN, MAZURIE, ALAIN, PRIOUR,Alain.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07C249/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisiso electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 249/00 Preparación de compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › de oximas.
- C07C249/08 C07C 249/00 […] › por reacción de hidroxilaminas con compuestos carbonilo.
- C07C251/38 C07C […] › C07C 251/00 Compuestos que contienen átomos de nitrógeno, unidos por enlaces dobles a una estructura carbonada (compuestos diazo C07C 245/12). › a átomos de carbono de una estructura carbonada saturada.
- C07C251/44 C07C 251/00 […] › con el átomo de carbono de al menos uno de los grupos oxiimino formando parte de un ciclo distinto de un ciclo aromático de seis miembros.
- C07D211/78 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces o heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno.
PDF original: ES-2380098_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Procedimiento de preparación de una piperidina disustituida y productos intermedios. La invención tiene por objeto un procedimiento de preparación de una piperidina 2, 5 disustituida y nuevos productos intermedios. 5 La solicitud de patente WO 02/10172 describe nuevos compuestos azabicíclicos, su utilización como medicamentos en el campo antibacteriano y su preparación utilizando los compuestos intermedios de fórmula (A) : R'1 H N A'
(A)
(CH2) n R'2HZ R3 en la que R'1, R'2, R3, Z y n son tal como se han definido en dicha solicitud y, particularmente, entre estos productos intermedios, una piperidina de fórmula (A1) : R' 1 H
(A1) R' 2
que corresponde a un compuesto de fórmula (A) en la que n = 1 y A' = CH2. Entre los compuestos de fórmula (A1) , el compuesto que responde a la fórmula (I) a continuación, presenta un interés particular: CO 2 P 1
( I )
NH
OP 2
P1 y P2 representan grupos protectores de las funciones ácido carboxílico y oxiamina conocidos por el experto en la materia y, particularmente, los mencionados en la solicitud de patente WO 02/10172.
El compuesto de fórmula (I) se presenta en forma de una mezcla de isómeros (2S, 5R) y (2S, 5S) .
El compuesto de fórmula (I) puede obtenerse, como se describe en la solicitud de patente WO 02/10172, particularmente en el ejemplo 32, partiendo del ácido cis-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico protegido.
La presente invención tiene por objeto un nuevo procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) , caracterizado porque se trata el compuesto de fórmula (b) :
- O CH 3 +
( b ) S
NH CO2 P 1
CH 3 O P 3
en la que P1 y P3 representan grupos protectores de la función ácido carboxílico y nitrógeno, con un reactivo que genera HCl, para obtener el compuesto
de fórmula:
( II ) O P 1
P 3 O
en la que P1 y P3 son tal como se han definido anteriormente, que se trata sin aislarlo con un derivado de hidroxilamina, para obtener el compuesto de fórmula:
( III ) O P 1
P 3 O
en la que P1 y P3 son tal como se han definido anteriormente y P2 representa un grupo protector de la oxima, de la 10 que se desprotege la amina mediante la acción de un ácido, para obtener el compuesto de fórmula:
P 2
O
N ( IV )
O P 1Cl HN
O
H
en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente, que se somete a ciclación por acción de una base, para obtener el compuesto de fórmula:
( V )
O P 1
O
en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente, cuya función oxima se reduce por acción de un agente reductor, para obtener el compuesto esperado de fórmula (I) que, si se desea, se salifica por acción de un ácido.
El compuesto betacetosulfoxonio de fórmula (b) puede obtenerse del ácido (S) pirroglutámico protegido de fórmula (a) :
(a) CO 2P 1
P 3
en la que P1 y P3 son tal como se han definido anteriormente, cuyo ciclo se abre por acción de ioduro de trimetilsulfoxonio en presencia del hidruro de sodio en el tetrahidrofurano.
El grupo protector de la función ácido carboxílico P1 es, particularmente, un resto de éster de alquilo, de alilo, de bencilo o p-nitrobencilo, Por supuesto, los restos equivalentes conocidos por el experto en la materia también podrían ser convenientes.
P1 es, de preferencia, un grupo bencilo.
El grupo protector del nitrógeno P3 forma, especialmente, un carbamato y es, de preferencia, un terc-butoxicarbonilo o benciloloxicarbonilo, también puede ser un grupo que atrae electrones como los que conoce el experto en la materia, referenciados en "Greene" (Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición) .
P3 es, de preferencia, un grupo terc-butoxicarbonilo.
El grupo protector de la hidroxilamina P2 es, particularmente, un resto bencilo o alilo.
P2 es, de preferencia, un grupo bencilo.
Las condiciones que generan HCl y que permiten preparar el compuesto de fórmula (II) consisten, de preferencia, en utilizar cloruro de litio en presencia de un ácido fuerte. También puede utilizarse, simplemente, ácido clorhídrico. Los 20 ácidos fuertes son, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, un ácido sulfónico como el ácido metano sulfónico o el ácido etanosulfónico.
En condiciones preferidas de aplicación de la invención, se utiliza cloruro de litio en presencia de ácido metanosulfónico.
Por ejemplo, se opera en un éter como tetrahidrofurano o dioxano, en sulfóxido de dimetilo o en un éster como 25 acetato de etilo.
La protección de la función cetona del compuesto de fórmula (II) se realiza, sin aislar el intermediario, en función del grupo protector elegido, en condiciones conocidas por el experto en la materia.
La desprotección de la función amina se realiza por acción de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfónico, ácido trifluoroacético o ácido alcanosulfónico. Según la naturaleza del grupo protector, estas condiciones son conocidas por el experto en la materia. Las condiciones ventajosas consisten en utilizar un grupo protector terc-butoxicarbonilo y escindirlo por acción de ácido metano sulfónico. Por ejemplo, se puede operar en acetato de etilo.
La a-clorooxima protegida de fórmula (III) se utiliza, preferentemente, sin aislarse, es decir, en disolución en el disolvente de reacción. Lo mismo sucede con la a-clorooxima protegida de fórmula (IV) .
La base utilizada para someter a ciclación el compuesto de fórmula (IV) es, por ejemplo, un hidróxido, un carbonato o bicarbonato alcalino, de preferencia, bicarbonato de sodio o una base de tipo amina, por ejemplo, la trietilamina.
El agente reductor utilizado para reducir la función oxima es, por ejemplo, un reactivo de tipo borohidruro alcalino, diborano o borano-piridina en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido clorhídrico. Se puede operar en un alcohol como el metanol o el etanol, o en otro disolvente orgánico como el diclorometano.
Llegado el caso, la salificación del compuesto de fórmula (I) se realiza por adición al compuesto de un ácido en fase soluble.
Entre las sales de ácidos de los productos de fórmula (I) podemos mencionar, entre otras, las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o fosfórico o con ácidos orgánicos tales como el ácido fórmico, acético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, maleico, fumárico, succínico, tártrico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, o alcanosulfónicos como los ácidos metano y etanosulfónicos, arilsulfónicos como los ácidos benceno y paratoluenosulfónicos.
Preferentemente, las sales son las que permiten una cristalización en condiciones sencillas. Es particularmente preferida la sal de ácido oxálico.
Los compuestos de tipo (a) y (b) así como (II) , cuyas fórmulas se indican más arriba, son conocidos, y podemos mencionar las referencias J.Chem. Soc. Chem. Comm. 1993, p.1434-1435 o Tet.letters Vol. 29. Nº 18, p.2231-4 (1988) .
Se realizaron ensayos de ciclación de los compuestos (b) y (II) .
La ciclación del compuesto (b) es posible pero implica la utilización de un reactivo a base de rodio. La utilización de este tipo de reactivo a nivel industrial es muy costosa y nada sencilla. Además, el rendimiento obtenido no es satisfactorio. Se han investigado alternativas sin éxito.
No pudo realizarse la ciclación del compuesto (II) , probablemente debido a la reactividad del grupo carbonilo.
La presente invención proporciona un procedimiento de preparación del producto intermedio de fórmula (I) en condiciones particularmente atractivas, con un rendimiento global del orden del 70% y que, en consecuencia, permite superar el fracaso anterior.
Los compuestos de fórmula (III) , (IV) y (V) obtenidos al utilizar el procedimiento son nuevos y también constituyen uno de los objetos de la invención, en calidad de compuestos industriales nuevos y, particularmente,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (I) CO 2 P 1
( I )
NH
OP 2
en la que P1 y P2 representan grupos protectores de las funciones ácido carboxílico y oxiamina, caracterizado por 5 que se trata el compuesto betacetosulfoxonio de fórmula:
- O
( b ) S
CH 3 + NH CO2 P 1
CH 3 O P 3
en la que P1 es tal como se definió anteriormente y P3 representa un grupo protector de amina, con un reactivo que genera HCl, para obtener el compuesto de fórmula:
( II ) O P 1
P 3 O
en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente, que se trata sin aislarlo con un derivado de hidroxilamina, para obtener el compuesto de fórmula:
( III ) O P 1
P 3 O
en la que P1 y P3 son tal como se han definido anteriormente y P2 representa un grupo protector de la oxima, del que se desprotege la amina por acción de un ácido, para obtener el compuesto de fórmula:
P 2
O
N
( IV )
O P 1
Cl HN
O
H
en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente , que se somete a ciclación por acción de una base, para obtener el compuesto de fórmula:
( V ) O P 1
O
en la que P1 y P2 son tal como se han definido anteriormente, cuya función oxima se reduce por acción de un agente reductor, para obtener el compuesto esperado de fórmula (I) que, si se lo desea, se salifica por acción de un ácido.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que P1 representa un grupo bencilo.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado por que P3 representa un grupo terc-butoxicarbonilo.
4. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por que P2 representa un grupo bencilo.
5. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se trata el compuesto de fórmula (b) con cloruro de litio en presencia de ácido metanosulfónico.
6. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que se desprotege la amina 15 del compuesto de formula (III) por acción del ácido metanosulfónico, sin aislar previamente este compuesto.
7. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que se realiza la ciclación del compuesto de fórmula (IV) por acción del bicarbonato de sodio.
8. Un compuesto de fórmula (III) :
( III )
O P 1 P 3 O 20 en la que P1, P2 y P3 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de fórmula (IV) :
P 2
O
N
( IV ) O P 1
Cl HN
O
H en la que P1 y P2 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
10. Un compuesto de fórmula (V) :
( V )
O P 1
O
en la que P1 y P2 son tal como se han definido en la reivindicación 1.
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