Compuestos derivados de dicetohidrazina y fármacos que contienen los compuestos como ingrediente activo.

Un compuesto de fórmula (I)

[en donde R es (1) hidrógeno, (2) CycA,

(3) alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, CycA, nitro, trifluorometilo y ciano,

(en donde CycA es anillo carbonado mono-, bi- o tri-cíclico C3-C15 o un anillo heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico de 3 a 15 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre;

R16 es (1) alquilo C1-C8, (2) alquenilo C2-C8, (3) alquinilo C2-C8, (4) CycA o

(5) alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, CycA,-NR18R19, -OR18 -SR18, -NHC(O)-CycA y -NHC(O)-(alquilo C1-C8);

R17, R18 y R19 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA, alquilo C1-C4 sustituido con CycA).

Compuestos derivados de dicetohidrazina y fármacos que contienen los compuestos como ingrediente activo.

Campo técnico La presente invención se refiere a derivados de dicetohidrazina. Más específicamente, la presente invención se refiere a 1) un derivado de dicetohidrazina de fórmula (I)

(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado descrito más adelante) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, 2) un método para la preparación del mismo y 3) una composición farmacéutica que lo comprende como ingrediente activo.

Técnica anterior

Cisteína proteasa es un nombre genérico de proteasas que tienen un residuo de cisteína en el centro de actividad y catalizan la degradación de proteínas. En células animales, se conocen muchas cisteína proteasas; por ejemplo, la familia de la catepsina, la calpaína, la caspasa, etc. La cisteína proteasa se encuentra en diferentes clases de células copiosamente y juega un papel esencial y básico en la homeostasis, tal como la conversión de una proteína precursora en su forma activa (maduración) y la degradación de proteínas que han quedado fuera de uso, etc. Hasta ahora, sus efectos fisiológicos están siendo estudiados activamente, y a media que los estudios progresan y se revelan los caracteres de las enzimas, la cisteína proteasa ha llegado a considerarse realmente causa de varias clases de enfermedades.

Se reveló que la catepsina S (véase J. Immunol., 161, 2731 (1998) ) , la catepsina L (véase J. Exp. Med., 183, 1331 (1996) ) y la catepsina F (J. Exp. Med., 191, 1177 (2000) ) juegan un papel en el procesamiento de la clase II del complejo principal de histocompatibilidad en células presentadoras de antígenos que juegan un papel importante en la fase temprana de las respuestas inmunitarias.

En un modelo de respuesta inflamatoria experimental inducida por antígenos, un inhibidor específico de catepsina S mostró un efecto inhibidor (véase J. Clin. Invest., 101, 2351 (1998) ) . También se ha referido que en un modelo de respuesta inmunitaria infectado con Leishmania un inhibidor de catepsina B controló la respuesta inmunitaria y por medio de este efecto inhibió la proliferación de los protozoos (véase J. Immunol., 161, 2120 (1998) ) . In vitro, se produce el resultado de que un inhibidor de calpaína y un inhibidor de cisteína proteasa E-64 inhiben la apoptosis que es inducida por estímulos sobre los receptores de las células T (véase J. Exp. Med., 178, 1693 (1993) ) . Y se sabe que la catepsina W, que es expresada en células T CD8 y en células NK específicamente, incrementa su expresión por estímulos de IL-2 en 7 veces y por tanto se considera que está relacionada con las respuestas inmunitarias [J. Immunol., 167, 2172 (2001) ]. También se refiere que en pacientes con leucemia, la expresión génica de la catepsina C y la catepsina W aumenta y las células T citotóxicas resultan activadas [Int. J. Oncol., 22, 33 (2003) ]. Por lo tanto, es posible que la cisteína proteasa esté mucho más relacionada con el progreso de las respuestas inmunitarias.

Se especula que la caspasa o una cisteína proteasa similar a esta ocupa una posición importante en el mecanismo de la muerte celular incluyendo la apoptosis. Por lo tanto se espera utilizar un inhibidor de cisteína proteasa como agente para la profilaxis y/o el tratamiento de aquellas enfermedades relacionadas con las apoptosis, tales como enfermedades infecciosas, deterioro o estenia de la función inmunitaria y de la función cerebral, o tumores etc. Las enfermedades que tienen que ver con la apoptosis incluyen, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , complejo relacionado con SIDA (CRS) , leucemia de células T adultas, leucemia de células pilosas, espondilopatía, trastornos del aparato respiratorio, artritis, enfermedades relacionadas con virus (enfermedades relacionadas con VIH, HTLV-1 (uveítis etc.) y hepatitis C etc.) , cáncer, colagenosis (lupus eritematoso generalizado, artritis reumatoide, etc.) , enfermedades autoinmunitarias (enfermedades inflamatorias intestinales, síndrome de Sjöegren, cirrosis biliar primaria, púrpura trombocitopénica espontánea, anemia hemolítica autoinmunitaria, miastenia grave, diabetes insulinodependiente (tipo I) , etc.) , enfermedades acompañadas de trombocitopenia (síndrome de osteomielodisplasia, trombocitopenia periódica, anemia aplásica, trombocitopenia espontánea, coagulación intravascular diseminada (CID) etc.) , enfermedades hepáticas tales como hepatitis viral (C, A, B, F, etc.) o hepatitis medicamentosa y cirrosis, demencia (enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, etc.) , lesión cerebrovascular, enfermedades nerviosas degenerativas, síndrome de dificultad respiratoria aguda del adulto, enfermedades infecciosas, hipertrofia de próstata, histeromioma, asma bronquial, arterioesclerosis, todas las clases de lusus naturae, nefropatía, catarata senil, síndrome de fatiga crónica, miodistrofia, neuropatía periférica, etc.

Por otra parte, la caspasa 1 está relacionada con diferentes enfermedades inflamatorias y aquellas enfermedades causadas por trastornos inmunitarios, por medio de la producción de interleuquina 1β (IL-1β) . Se ha demostrado que muchas enfermedades están vinculadas con la caspasa 1; por ejemplo, enfermedades inflamatorias intestinales tales como colitis ulcerosa, enfermedades inflamatorias (diabetes insulinodependiente (tipo I) , enfermedades tiroideas autoinmunitarias, enfermedades infecciosas, rechazo de transplantes de órganos, enfermedades de injerto contra anfitrión, psoriasis, periodontitis (más arriba, véase N. Eng. J. Med., 328, 106 (1993) ) , pancreatitis (véase J. Interferon Cytokine Res., 17, 113 (1997) ) , hepatitis (véase J. Leuko. Biol., 58, 90 (1995) ) , glomerulonefritis (véase Kidney Int., 47, 1303 (1995) ) , endocarditis (véase Infect. Immun., 64, 1638 (1996) ) , miocarditis (véase Br. Hearat J., 72, 561 (1995) ) , lupus eritematoso generalizado (véase Br. J. Rheumatol., 34, 107 (1995) ) , enfermedades de Hashimoto (véase Autoimmunity, 16, 141 (1993) ) , etc.) , enfermedades autoinmunitarias, etc. Experimentalmente, se ha informado de que en un modelo de lesión de hígado inducida por lipopolisacárido y D-galactosamina, un inhibidor de caspasa 1 mejoró los síntomas, y se espera que un inhibidor de caspasa muestre un efecto en la sepsis, la reperfusión isquémica y la hepatitis grave.

También se ha demostrado que la cisteína proteasa está relacionada con la artritis reumatoide. Se ha demostrado que la IL-1β está relacionada con esta enfermedad (véase Arthritis Rheum., 39, 1092 (1996) ) , y además, se encontró como autoanticuerpo para la calpastatina (inhibidor endógeno de la calpaína) en el suero de los pacientes [Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 7267 (1995) ], se piensa que un incremento en la actividad de la calpaína es causa de enfermedades. Asimismo, también se ha informado de que la actividad de la catepsina B y la catepsina C están incrementadas en leucocitos de pacientes que padecen artritis reumatoide [Biol. Chem., 383, 865 (2002) ]. Se ha informado de que en un modelo de artritis experimental la producción de citoquina inflamatoria y la afección de artritis reumatoide son completamente suprimidas en ratones con el gen de la catepsina C inactivado, por lo tanto se espera que la inhibición de la catepsina C conduzca al tratamiento de la artritis reumatoide [J. Clin. Invest., 109, 357 (2002) ].

También se sabe que la cisteína proteasa ocasiona síntomas de enfermedad al descomponer diferentes proteínas que componen el organismo.

Se ha referido que la catepsina B juega un papel en la descomposición de la proteína muscular en la fase crónica de la sepsis (véase J. Clin. Invest., 97, 1610 (1996) ) , y en la descomposición de la proteína muscular en un modelo de miodistrofia (véase Biochem. J., 288, 643 (1992) ) . Al mismo tiempo se ha informado de que la calpaína descompone las proteínas de los miocitos de pacientes con miodistrofia (véase J. Biol. Chem., 270, 10909 (1995) ) .

En un modelo de reperfusión isquémica, se produce el resultado de que la calpaína ocasiona la degeneración de tejidos cerebrales por medio de la degradación de la proteína quinasa C-β (véase J. Neurochem., 72, 2556 (1999) ) y de que un inhibidor de catepsina B inhibe la lesión de los nervios (véase Eur. J. Neurosci., 10, 1723 (1998) ) .

En un modelo de isquemia cerebral, se sabe que la degradación de la espectrina por la calpaína ocasiona una lesión y el trastorno de su función en el neurocito (véase Brain Res., 790, 1 (1998) ) y se ha informado de que un antagonista del receptor de IL-1β alivia los síntomas (véase Brain Res. Bull., 29, 243 (1992) ) .

En un modelo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

[en donde R es (1) hidrógeno, (2) CycA, (3) alquilo C1-C8 sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, CycA, nitro, trifluorometilo y ciano,

(en donde CycA es anillo carbonado mono-, bi- o tri-cíclico C3-C15 o un anillo heterocíclico mono-, bi- o tri-cíclico de 3 a 15 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre; R16 es (1) alquilo C1-C8, (2) alquenilo C2-C8, (3) alquinilo C2-C8, (4) CycA o (5) alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre halógeno, nitro, trifluorometilo, ciano, CycA, -NR18R19, -OR18 -SR18, -NHC (O) -CycA y -NHC (O) - (alquilo C1-C8) ; R17, R18 y R19 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA, alquilo C1-C4 sustituido con CycA) , AA1 es (1) un enlace, o (en donde R1 y R2 son cada uno independientemente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) CycA o (iv) alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes apartados (a) a (j) :

(a) -NR21R22, (b) -OR23, (c) -SR23, (d) -COR24, (e) -NR25C (O) NR21R22, (f)

guanidino, (g) amidino, (h) CycA, (j) -NR25SO2 R 21; o R1 y R2 se toman juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR20- y el alquileno puede estar sustituido con -NR21R22, -OR23 u oxo) , (en donde R20 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C (O) O- (alquilo C1-C4) , CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R21, R22, R23 y R25 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R24 es alquilo C1-C4, CycA, -NR21R22, -OR23, -SR23 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA) , R3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o R3 se puede tomar junto con R1a para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR20- y el alquileno puede estar sustituido con -NR21R22, -OR23, -SR23 u oxo) ) o R y AA1 se pueden tomar juntos para formar

(en donde CycB es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 5-12 miembros y los otros símbolos se definen como antes) , AA2 es (1) un enlace,

sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes apartados (a) a (h) :

(a) -NR31R32, (b) -OR33, (c) -SR33, (d) -COR34, (e) -NR35C (O) NR31R32, (f) guanidino, (g) amidino, (h) CycA ; o R4 y R5 se pueden tomar juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR30- y el alquileno puede estar sustituido con -NR31R32, -OR33, -SR33 u oxo) , (en donde R30 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C (O) O- (alquilo C1-C4) , CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R31, R32, R33 y R35 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA; R34 es alquilo C1-C4, CycA, -NR31R32, -OR33, -SR33 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA) , R6 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o R6 se puede tomar junto con R4 o R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR30- y el alquileno puede estar sustituido con NR31R32, OR33, SR33 u oxo) , R38 es hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA o cuando AA1 es un enlace, R38 se puede tomar junto con R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR37- (en donde R37 es hidrógeno o alquilo C1-C4) ) , CycC es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 3 a 17 miembros, CycD es un anillo carbonado mono- o bi-cíclico de 3 a 14 miembros o un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 3 a (en donde CycE es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 4 a 18 miembros, CycF es un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros, y los otros símbolos se definen como antes) , R7 y R8 son cada uno independientemente (1) hidrógeno, (2) alquilo C1-C8, (3) CycA o (4) alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes (i) ~ (x) ;

(i) -NR41R42, (ii) -OR43, (iii) -SR43, (iv) -COR44, (v) -NR45C (O) NR41R42, (vi) guanidino, (vii) amidino, (viii) CycA, (ix) -NR45SO2R41, (x) -P (O) (OR46) (OR47) , o R7 y R8 se pueden tomar juntos para formar alquileno C2-C8 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR40- y el alquileno puede estar sustituido con -NR41R42, -OR43, -SR43 u oxo) , R40 es hidrógeno, alquilo C1-C4, -C (O) O- (alquilo C1-C4) , CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R41, R42, R43 y R45 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4, CycA o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R44 es alquilo C1-C4, CycA, -NR41R42, -OR43, -SR43 o alquilo C1-C4 sustituido con CycA, R46 y R47 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8, R9 es hidrógeno, alquilo C1-C8, CycA o alquilo C1-C8 sustituido con CycA o R9 se puede tomar junto con R7 o R para formar alquileno C2-C6 (en donde un carbono de la cadena de alquileno se puede remplazar por oxígeno, azufre o -NR40- y el alquileno puede estar sustituido con -NR41R42, -OR43, -SR43 u oxo) , (en donde todos los símbolos se definen como antes) ,

es un grupo seleccionado entre los siguientes apartados (1) , (2) o (3) ;

[en donde RA1 y RA2 son cada uno independientemente, (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) alquenilo C2-C8, (iv) 5

- NRZ1RZ2, (v) -ORZ3, (vi) -SRZ3, (vii) -CORZ4, (viii) CycP o (ix) alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, -NRZ1RZ2, -ORZ3, -SRZ3, -CORZ4, -SO2RZ4, -COORZ3, -CONRZ1RZ2, -SO2NRZ1RZ2 y -P (O) (ORZ5) (ORZ6) (en donde RZ1 y RZ2 son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, CycP, acilo C2- C8, o alquilo C1-C8 sustituido con CycP, acilo C2-C8, alcoxi C1-C8, alquil (C1-C8) tio, monoalquil (C1-C8) amino o di (alquil C1-C8) amino; RZ3 es hidrógeno, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, CycP o alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, alcoxi C1-C8, alquil (C1-C8) tio, amino, monoalquil (C1-C8) amino, di (alquil C1-C8) amino y acilo C2-C8; RZ4 es alquilo C1-C8, CycP o alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, alcoxi C1-C8, alquil (C1-C8) tio, mono (alquil C1-C8) amino, di (alquil C1-C8) amino o acilo C2-C8; RZ5 y RZ6 son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8, CycP es un anillo carbonado C4-C10 o un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre y R10 es un átomo de hidrógeno o alquilo C1-C4) o RA1 y RA2 se puede tomar junto con el carbono adyacente para representar CycH

(en donde CycH es un anillo carbonado mono- o bi-cíclico C4-C10 o un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 4 a 10 miembros y R10 tiene el mismo significado que antes.) o R A1 y R10 se puede tomar junto con el carbono y el nitrógeno adyacentes para representar

(en donde CycJ es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y RA2 tiene el mismo significado que antes) ],

[en donde RA3 es (i) alquilo C1-C8, (ii) alquenilo C2-C8, (iii) -NRZ1RZ2, (ix) -ORZ3, (v) -SRZ3, (vi) -CORZ4, (vii) CycP o (vii) (alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre -NRZ1RZ2, -ORZ3, -SRZ3, -CORZ4, -SO2RZ4, CycP y -P (O) (ORZ5) (ORZ6) (en donde todos los símbolos se definen como antes) , RA4 es (i) hidrógeno, (ii) alquilo C1-C8, (iii) alquenilo C2-C8, (iv) -CORZ4, (v) CycP o (vi) alquilo C1-C8 o alquenilo C2-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre CycP, -NRZ1RZ2, -ORZ3, -SRZ3, -CORZ4 , -SO2RZ4, -COORZ3, -CONRZ1RZ2, -SO2NRZ1RZ2 y -P (O) (ORZ5) (ORZ6) (en donde todos los símbolos se definen como antes) , R10 tiene el mismo significado que antes, o R A3 y RA4 se puede tomar junto con el carbono y el nitrógeno adyacentes para representar

(en donde CycK es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y R10 tiene el mismo significado que antes) , R A3 y R10 se puede tomar junto con el carbono y los nitrógenos adyacentes para representar

(en donde CycL es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y RA4 tiene el mismo significado que antes) ],

[en donde n es un número entero de I o 2, y los otros símbolos se definen como antes, y RA3 y RA4 se puede tomar junto con el nitrógeno y el azufre adyacentes para representar

(en donde CycM es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y los otros símbolos se definen como antes.) o RA3 y R10 se puede tomar junto con los nitrógenos y el azufre para representar

(en donde CycN es un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros y los otros símbolos se definen como antes) ], los CycA, CycB, CycC, CycD, CycE, CycF, CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM, CycN y CycP pueden estar cada uno sustituidos independientemente con 1-5 de R27, R27 es (1) alquilo C1-C8, (2) halógeno, (3) -NR11R12, (4) -OR13, (5) -SR13, (6) CycG, (7) nitro, (8) ciano, (9) oxo, (10) -COR14, (11) -SO2R14, (12) -P (O) (OR15) (OR16) , (13) guanidino, (14) amidino o (15) alquilo C1-C8 sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados entre los siguientes (i) - (xii) :

(i) halógeno, (ii) -NR11R12, (iii) -OR13, (iv) -SR13, (v) CycG, (vi) nitro, (vii) ciano, (viii) -COR14, (ix) -SO2R14, (x) P (O) (OR15) (OR16) , (xi) guanidino, (xii) amidino (en donde R11 y R12son cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, -C (O) O- (alquilo C1-C4) , CycG o alquilo C1-C4 sustituido con CycG, R13 es hidrógeno, alquilo C1-C4, trifluorometilo, CycG o alquilo C1-C4 sustituido con CycG, los CycG son cada uno independientemente, un anillo carbonado mono- o bi-cíclico C4-C10 o un anillo heterocíclico mono- o bi-cíclico de 5 a 10 miembros que comprende 1-4 de nitrógeno, 1-2 de oxígeno y/o 1-2 de azufre, R14 es alquilo C1-C8, CycG, -NR11R12, -OR13, -SR13 o alquilo C1-C8 sustituido con CycG, -NR11R12 , -OR13 o -SR13, R15's son cada uno independientemente, hidrógeno o alquilo C1-C8) , cuando existe un átomo de carbono saturado en CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM o CycN, el átomo de carbono saturado puede formar un enlace espiro con CycQ (en donde CycQ es un anillo carbonado monocíclico saturado o parcialmente insaturado C3-C10 o un anillo heterocíclico monocíclico saturado o parcialmente insaturado de 5 a 8 miembros que comprende 1 de -NRQ- (en donde RQ es alquilo C1-C8, acilo C2-C8, -SO2- (alquilo C1-C8) , benzoilo, bencenosulfonilo, o toluenosulfonilo) , 1 de oxígeno y/o 1 de azufre que puede estar oxidado) ] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

es decir el compuesto de fórmula (I-i)

(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que en la reivindicación 1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

es decir el compuesto de fórmula (I-ii)

(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que en la reivindicación 1) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es decir el compuesto de fórmula (I-iii)

(en donde todos los símbolos tienen el mismo significado que en la reivindicación 1) o una de sus sales 15 farmacéuticamente aceptables.

5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es un inhibidor de cisteína protease.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que es un inhibidor de la resorción ósea.

8. Un inhibidor de cisteína proteasa que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales 25 farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 como ingrediente activo.

9. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cisteína proteasa es la catepsina K, catepsina S, catepsina L, catepsina B, catepsina H, catepsina F, catepsina Y, catepsina C, la calpaína o la caspasa 1,

10. El inhibidor de acuerdo con la reivindicación 8, en donde la cisteína proteasa es la catepsina K.

11. Una formulación medicinal que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, combinado con al menos uno seleccionado entre un bisfosfonato, un agente esteroideo, un derivado de vitamina K, un derivado de vitamina D, un inhibidor de caspasa 1, un derivado de PTHrP, un ligando de PG, un inhibidor de metaloproteasa, un agonista del receptor farnesoide X, un agonista de estrógenos y un agonista de progesterona.

12. A compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inflamatoria, una enfermedad inmunitaria, una enfermedad isquémica, una enfermedad respiratoria, una enfermedad circulatoria, una enfermedad sanguínea, una enfermedad neuronal, una enfermedad hepática o biliar, una enfermedad ósea o articular o una enfermedad metabólica.

13. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 45 1 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad inducida por la apoptosis, una enfermedad inducida por la descomposición de proteínas que componen un organismo o choque.

14. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde la enfermedad ósea o articular es la osteoporosis, la artritis reumatoide, la artritis, la osteoartritis, la hipocalcemia, la metástasis ósea del cáncer o la fractura de huesos.

15. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la reivindicación 1, para su uso como un inhibidor de la cisteína proteasa.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es ,

en donde RL representa cicloheptilo grupo, R7 representa y (R27) n representa un 3-metilo, que es N-{3-[ (2Z) -2- (3-metil-1, 3-tiazolidin-2-iliden) hidrazino]-2, 3-dioxo-1-tetrahidro1.

2. piran-4-ilpropil}cicloheptanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es en donde R L representa un grupo cicloheptilo, R7 representa y (R27) n representa un grupo (4R) -3, 4-dimetilo, que es N-[ (1S) -3-{ (2Z) -2-[ (4R) -3, 4-dimetil-1, 3-tiazolidin-2iliden]hidrazino}-2, 3-dioxo-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il) propil]cicloheptanocarboxamida, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, que es en donde RL representa ciclohexilo grupo, R7 representa y (R27) n representa un grupo (4R) -3- (2-metoxietil) -4-metilo, que es N- ( (1R) -3-{ (2Z) -2-