Compuestos de tienopirimidina y uso de los mismos.

Un compuesto de fórmula:

en la que

R1 es un alquilo C1-4;

R2 es

un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionadoentre el grupo que consiste en (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un alquilo C1-4 y (4') un alcoxi C1-4,R3 es un alquilo C1-4;

R4 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un alcoxi C1-4,

(3) un arilo C6-10,

(4) un N-alquil C1-4-N-alquilsulfonilamino C1-4,

(5) un grupo hidroxilo, o

(6) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionadoentre el grupo que consiste en (1') oxo, (2') un alquilo C1-4, (3') un hidroxi-alquilo C1-4, (4') un alcoxi C1-4-carbonilo, (5')un mono-alquil C1-4-carbamoílo y (6') un alquilsulfonilo C1-4;

n es un número entero de 1 a 4;

o una sal del mismo.

Compuestos de tienopirimidina y uso de los mismos

Campo técnico

La presente invención está relacionada con compuestos de tieno[2, 3-d]pirimidina que muestran actividad antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) , con su producción y con su uso.

Estado de la técnica

La secreción de hormonas de la pituitaria anterior experimenta control por retroalimentación mediante hormonas periféricas secretadas de órganos diana de las hormonas respectivas y por hormonas reguladoras de la secreción del hipotálamo, que es el órgano central superior del lóbulo anterior de la pituitaria (a partir de ahora, estas hormonas se llaman colectivamente quot;hormonas hipotalámicasquot; en esta memoria) . Actualmente, en cuanto a las hormonas hipotalámicas, se ha confirmado la existencia de nueve tipos de hormonas incluyendo, por ejemplo, la hormona liberadora de tirotropina (TRH) , y hormona liberadora de gonadotropina [GnRH, a veces llamada LH-RH (hormona liberadora de hormona luteinizante) ]. Se cree que estas hormonas hipotalámicas muestran sus acciones mediante los receptores que se considera que existen en el lóbulo anterior de la pituitaria, y se han hecho esfuerzos para hallar la expresión del gen del receptor específico para estas hormonas, incluyendo casos de seres humanos. Por consiguiente, antagonistas o agonistas que actúen específica o selectivamente sobre estos receptores contralarían la acción de la hormona hipotalámica y la secreción de la hormona la pituitaria anterior. Como resultado, se espera que dichos antagonistas o agonistas eviten o traten enfermedades dependientes de la hormona de la pituitaria anterior.

Compuestos conocidos que tienen actividad antagonista de GnRH incluyen péptidos lineales derivados de GnRH (documento USP 5.140.009 y documento USP 5.171.835) , un derivado hexapéptido cíclico (documento JP-A-61191698) , un derivado peptídico bicíclico (Journal of Medicinal Chemistr y , Vol. 36, pág. 3265-3273 (1993) ) , etc. Compuestos no peptídicos que tienen actividad antagonista de GnRH incluyen compuestos descritos en el documento JP-A-8-295693 (documento WO 95/28405) , documento JP-A-9-169768 (documento WO 96/245597) , documento JP-A-9-169735 (documento WO 97/14682) , documento JP-A-9-169767 (documento WO 97/14697) , documento JP-A-11-315079 (documento WO 99/33831) , documento JP-A-2000-219691 (documento WO 00/00493) , documento JP-A-2001-278884 (documento WO 00/56739) y documento JP-A-2002-30087. Sasaki et al., en J. Med. Chem., 2003, 46 (1) , 113-124, informan de actividad antagonista de GnRH para 5- (N-bencil-N-metilaminometil) -1 (2, 6-difluorobencil) -6-[4- (3-metoxiureido) fenil]-3-feniltieno[2, 3-d]pirimidina-2, 4 (1H, 3H) -diona.

Los compuestos peptídicos tienen una gran cantidad de problemas a resolver con respecto a la capacidad de absorción oral, forma de dosificación, volumen de dosis, estabilidad del fármaco, acción sostenida, estabilidad metabólica, etc. Existe una gran demanda de un antagonista oral de GnRH, especialmente uno basado en un compuesto no peptídico, que tenga excelente efecto terapéutico sobre cánceres dependientes de hormonas, por ejemplo, cáncer prostático, endometriosis, pubertad precoz, etc., que no muestre acción hipofisaria-gonodotrópica transitoria (acción aguda) y que tenga excelente capacidad de absorción oral.

Divulgación de la invención Los presentes inventores han llevado a cabo diversas investigaciones y, como resultado, han sintetizado el siguiente compuesto nuevo representado por la fórmula [en ocasiones denominado brevemente Compuesto (I) en lo sucesivo en la presente memoria]:

en la que R1 es un alquilo C1-4; R2 es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un alquilo C1-4 y (4') un alcoxi C1-4, R3 es un alquilo C1-4; R4 es (1) un átomo de hidrógeno, (2) un alcoxi C1-4, (3) un arilo C6-10, (4) un

N-alquil C1-4-N-alquilsulfonilamino C1-4, (5) un grupo hidroxi o (6) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') oxo, (2') un alquilo C1-4, (3') un hidroxi-alquilo C1-4, (4') un alcoxi C1-4-carbonilo, (5') un mono-alquil C1-4-carbamoílo y (6') un alquilsulfonilo C1-4; n es un número entero de 1 a 4; o una sal del mismo; que se caracteriza por tener un 3alcoxiureido C1-4 en la posición para del grupo fenilo de la posición seis del esqueleto de tieno[2, 3-d]pirimidina. Y los presentes inventores también han descubierto que el Compuesto (I) tiene una actividad antagonista de GnRH inesperada y excelente, especialmente una potente actividad antagonista, basada en la estructura química específica anterior, y una toxicidad extremadamente baja y por lo tanto es satisfactorio como medicina que tiene actividad antagonista de GnRH, y se ha desarrollado la presente invención en base a estos descubrimientos.

El ámbito de la presente invención se define mediante las reivindicaciones. Por lo tanto, la presente invención se refiere a:

[1] Un compuesto de la fórmula:

en la que R1 es un alquilo C1-4; R2 es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente

seleccionado entre el grupo que consiste en (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un alquilo C1-4 y (4') un alcoxi C1-4, R3 es un alquilo C1-4;

R4 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un alcoxi C1-4,

(3) un arilo C6-10,

(4) un N-alquil C1-4-N-alquilsulfonilamino C1-4,

(5) un grupo hidroxilo, o

(6) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') oxo, (2') un alquilo C1-4, (3') un hidroxi-alquilo C1-4, (4') un alcoxi C1-4-carbonilo, (5') un mono-alquil C1-4-carbamoílo y (6') un alquilsulfonilo C1-4;

n es un número entero de 1 a 4;

[2] Un compuesto como se ha definido anteriormente en [1], en el que R2 es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un alquilo C1-4 y (4') un alcoxi C1-4,

R4 es

(1) un alcoxi C1-4,

(2) un arilo C6-10,

(3) un N-alquil C1-4-N-alquilsulfonilamino C1-4 o

(4) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') oxo, (2') un hidroxi-alquilo C1-4, (3') un alcoxi C1-4-carbonilo, (4') un mono-alquil C14-carbamoílo y (5') un alquilsulfonilo C1-4;

[3] Un compuesto como se ha definido anteriormente en [1], en el que R1 es metilo;

[4] Un compuesto como se ha definido anteriormente en [1], en el que R3 es metilo;

[5] Un compuesto como se ha definido anteriormente en [1], en el que R4 es un alcoxi C1-4;

[6] Un compuesto como se ha definido anteriormente en [1], en el que n es 2;

[7] Un compuesto como se ha definido anteriormente en [1], en el que R3 es metilo, R4 es un átomo de hidrógeno y n es 1;

[8] N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-metoxietil) (metil) amino) metil) -2, 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea, N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-etoxietil) (metil) amino) metil) -2, 4-dioxo-3- (2piridinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea, N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5 ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxi-3-piridazinil) -2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'metoxiurea o N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxipiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea, o una sal del mismo;

[9] Un agente farmacéutico que comprende el compuesto definido en [1] anterior;

[10] Un agente farmacéutico definido en [9] anterior, que es un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina;

[11] Un agente farmacéutico definido en [9] anterior, que es para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad dependiente de hormonas sexuales;

[12] Un agente farmacéutico definido en [9] anterior, que es para su uso en la prevención o tratamiento de cáncer dependiente de hormonas sexuales, metástasis ósea de cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, dismenorrea, síndrome del ovario miltilocular, síndrome del ovario... [Seguir leyendo]

similares) , hipertrofia prostática, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, síndrome de amenorrea, síndrome premenstrual, síndrome del ovario multilocular, síndrome del ovario poliquístico, acné, alopecia, enfermedad de Alzheimer, y similares; como regulador del embarazo (por ejemplo, anticonceptivo, etc.) , remedio para la infertilidad o regulador de la menstruación, como agente de prevención o tratamiento para el

1. Un compuesto de fórmula:

en la que 5 R1 es un alquilo C1-4;

R2 es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un alquilo C1-4 y (4') un alcoxi C1-4,

R3 es un alquilo C1-4;

R4es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un alcoxi C1-4,

(3) un arilo C6-10,

(4) un N-alquil C1-4-N-alquilsulfonilamino C1-4,

(5) un grupo hidroxilo, o (6) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') oxo, (2') un alquilo C1-4, (3') un hidroxi-alquilo C1-4, (4') un alcoxi C1-4-carbonilo, (5') un mono-alquil C1-4-carbamoílo y (6') un alquilsulfonilo C1-4;

n es un número entero de 1 a 4; 20 o una sal del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en (1') un halógeno, (2') un grupo hidroxi, (3') un alquilo C1-4 y (4') un alcoxi C1-4,

R4es

(1) un alcoxi C1-4,

(2) un arilo C6-10,

(3) un N-alquil C1-4-N-alquilsulfonilamino C1-4 o (4) un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene nitrógeno que puede tener un sustituyente seleccionado 30 entre el grupo que consiste en (1') oxo, (2') un hidroxi-alquilo C1-4, (3') un alcoxi C1-4-carbonilo, (4') un mono-alquil C1

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es metilo.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es un alcoxi C1-4.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 2.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R3 es metilo, R4 es un átomo de hidrógeno y n es 1.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2metoxietil) (metil) amino) metil) -2, 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea, N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2-etoxietil) (metil) amino) metil) -2, 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea, N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxi-3-piridazinil) -2, 4-dioxo1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea o N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3 (6-metoxipiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea, o una sal del mismo.

9. Un agente farmacéutico que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.

10. Un agente farmacéutico según la reivindicación 9, que es un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina.

11. Un agente farmacéutico según la reivindicación 9, que es para su uso en la prevención o tratamiento de una enfermedad dependiente de hormonas sexuales.

12. Un agente farmacéutico según la reivindicación 9, que es para su uso en la prevención o tratamiento de cáncer dependiente de hormonas sexuales, metástasis ósea de cáncer dependiente de hormonas sexuales, hipertrofia prostática, histeromioma, endometriosis, metrofibroma, pubertad precoz, amenorrea, síndrome premenstrual, dismenorrea, síndrome del ovario multilocular, síndrome del ovario poliquístico, acné, alopecia, enfermedad de Alzheimer, infertilidad, síndrome del intestino irritable, tumor benigno o maligno que es independiente de hormonas y sensible a LH-RH o sofocos; para su uso como regulador de la reproducción; para su uso como agente anticonceptivo; para su uso como inductor de la ovulación; o para su uso en la prevención de recidiva postoperatoria de cáncer dependiente de hormonas sexuales.

13. Uso del compuesto según la reivindicación 1 para fabricar una composición farmacéutica para antagonizar la hormona liberadora de gonadotropina.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5 ( ( (2metoxietil) (metil) amino) metil) -2, 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea o una sal del mismo.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( ( (2etoxietil) (metil) amino) metil) -2, 4-dioxo-3- (2-piridinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea o una sal del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (6metoxi-3-piridazinil) -2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea o una sal del mismo.

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es N- (4- (1- (2, 6-difluorobencil) -5- ( (dimetilamino) metil) -3- (6-metoxipiridin-3-il) -2, 4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahidrotieno[2, 3-d]pirimidin-6-il) fenil) -N'-metoxiurea o una sal del mismo.