Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirazina-7-il-pirimidina.

Compuestos de la fórmula I**Fórmula**

en donde

R1 representa [C(R3)2]mHet 1 o [C(R3)2]mAr',

R2 representa C(R3)(R4)Ar o C(R3)(R4)Het,

R3 representa H o A',

R4 representa [C(R3)2]mOH o [C(R3)2]mOA,

R5 representa N(R3)2,

R6 representa H o Hal,

Ar representa un fenilo no sustituido, o mono- o di- sustituido por Hal,

Ar' representa un fenilo no sustituido, o mono- o di- sustituido por Hal y/o por (CH2)mCN,

Het representa un heterociclo mononuclear aromático no sustituido, o mono-o di- sustituido por Hal, con 1 a 4átomos de N, O y/o S,

Het1 representa un heterociclo mononuclear aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituidoo mono- o di- sustituido por Hal, A, [C(R3)2]mCOHet2, [C(R3)2]mN(R3)2 y/o [C(R3)2]mHet2,

Het2 representa un heterociclo mononuclear o binuclear, aromático, saturado o insaturado no sustituido o mono-o disustituidopor A y/o OH, con 1 a 2 átomos de N y/o de O,

A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H puedenreemplazarse por F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH no contiguos y/o grupos CH2 puedenreemplazarse por NR3 y/u O,o

alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A' representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden serreemplazados por F,

Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 0, 1, 2, 3 ó 4.

Compuestos de pirrolo[2, 3-d]pirazina-7-il-pirimidina La presente invención hace referencia a compuestos de la fórmula I

en donde R1 representa [C (R3) 2]mHet1 o [C (R3) 2]mAr’,

R2 representa C (R3) (R4) Ar o C (R3) (R4) Het,

R3 representa H o A’,

R4 representa [C (R3) 2]mOH o [C (R3) 2]mOA,

R5 representa N (R3) 2,

R6 representa H o Hal,

Ar representa un fenilo no sustituido, o mono- o di- sustituido por Hal, Ar' representa un fenilo no sustituido, o mono- o di- sustituido por Hal y/o por (CH2) mCN, Het representa un heterociclo mononuclear aromático no sustituido, o mono-o di- sustituido por Hal, con 1 a 4

átomos de N, O y/o S, Het1 representa un heterociclo mononuclear aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o mono- o di- sustituido por Hal, A, [C (R3) 2]mCOHet2, [C (R3) 2]mN (R3) 2 y/o [C (R3) 2]mHet2,

Het2 representa un heterociclo mononuclear o binuclear, aromático, saturado o insaturado no sustituido o mono-o disustituido por A y/o OH, con 1 a 2 átomos de N y/o de O,

A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden ser reemplazados por F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH no contiguos y/o grupos CH2 pueden reemplazarse por NR3 y/u O, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C,

A' representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden ser reemplazados por F, 25 Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

Es objeto de la presente invención el hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.

Se ha comprobado que los compuestos de la fórmula I y sus sales y/o solvatos, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas.

En particular muestran un efecto inhibitorio de la proliferación celular / vitalidad celular como antogonistas o agonistas. Los compuestos acordes a la invención, por tanto, pueden utilizarse para combatir y/o tratar tumores, crecimiento de tumores y/o metástasis tumoral. El efecto antiproliferativo puede probarse en un ensayo de proliferación / ensayo de vitalidad.

Otros compuestos heterocíclicos, como los derivados de pirimidinil-2-amina, se describen en la solicitud WO 2008/155000.

Los derivados de 4- (pirrolopiridinil) -pirimidinil-2-amina son descritos por P.M. Fresneda y otros en Tetrahedron 57 (2001) 2355-2363.

Los derivados de 4- (pirrolopiridinil) -pirimidinil-2-amina fueron descritos por A. Karpov en la presentación de su tesis doctoral en la Universidad de Heidelberg, en abril de 2005.

En la solicitud WO 2004/089913 se describen derivados de amino-piridina que portan un radical 2, 2, 6, 6-tetrametilpiperidina-4-il, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.

Otros compuestos bicíclicos heterocíclicos son descritos como inhibidores de quinasa en las solicitudes WO 2006/058074 y WO 2007/107221.

Conforme a ello, los compuestos acordes a la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden administrarse para el tratamiento de cáncer, inclusive de carcinomas sólidos, como por ejemplo de carcinomas (por ejemplo de los pulmones, del páncreas, de la gándula tiroides, de la vejiga o del cólon) , de enfermedades mieloides (por ejemplo leucemia mieloide) o adenoma (por ejemplo adenoma velloso de cólon) .

Entre los tumores figuran además la leucemia monicítica, carcinoma cerebral, urogenital, del sistema linfático, de estómago, de laringe, pulmonar, como por ejemplo, entre éstos, adenocarcinoma pulmonar y carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático y/o carcinoma de pecho.

Los compuestos pueden utilizarse además en el tratamiento de inmunodeficiencias inducidas por VIH-1 (virus de inmunodeficiencia humana virus deTipo 1) .

Como enfermedades hiperproliferativas cancerosas se consideran el cáncer cerebral, cáncer de pulmón, cáncer del epitelio escamoso, cáncer de vejiga, cáncer de estómago, cáncer pancreático, cáncer de hígado, cáncer de riñón, cáncer colorrectal, cáncer de pecho, cáncer de cabeza, cáncer de cuello, cáncer de esófago, cáncer ginecológico, cáncer de la glándula tiroides, linfomas, leucemia crónica y leucemia aguda. La presente invención apunta en particular al tratamiento del crecimiento celular canceroso. Por tanto, son objeto de la presente invención los compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera una administración de esa clase.

Puede demostrarse que los compuestos acordes a la invención presentan un efecto antiproliferativo. Los compuestos acordes a la invención se administran a un paciente que presenta una enfermedad hiperproliferativa, por ejemplo para inhibir el crecimiento del tumor, para reducir una inflamación que se encuentra acompañada de una enfermedad linfoproliferativa, para inhibir el rechazo al trasplante o el daño neurológico debido a la reparación de tejidos. Los presentes compuestos pueden utilizarse con fines profiláticos o terapéuticos. El concepto "tratar o tratamiento", dentro de este contexto, hace referencia tanto a la prevención de enfermedades, como también al tratamiento de afecciones preexistentes. La prevención de proliferación / vitalidad se logra mediante la administración de compuestos acordes a la invención antes del desarrollo de la enfermedad evidente, por ejemplo para evitar el crecimiento del tumor. De forma alternativa, los compuestos se utilizan para el tratamiento de enfermedades permanentes, estabilizando o mejorando los síntomas clínicos del paciente.

El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros,

gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.

La susceptibilidad de una célula determinada con respecto al tratamiento con los compuestos acordes a la invención puede determinarse in vitro mediante pruebas. Por lo general, un cultivo celular es incubado con un compuesto acorde a la invención en distintas concentraciones por un tiempo suficiente como para permitir que los agentes activos puedan inducir la muerte celular o para inhibir la proliferación celular, la vitalidad celular o la migración; este tiempo, generalmente, puede ser de entre una hora y una semana. Para las pruebas in vitro pueden utilizarse células cultivadas de una muestra de biopsia. Se determina entonces la cantidad de células que permanecen aún después del tratamiento. La dosis varía en función del compuesto específico utilizado, de la enfermedad específica, del estado del paciente, etc. Por lo general, una dosis terapéutica es suficiente para reducir considerablemente la población de células en el tejido-diana, mientras que se mantiene la viabilidad del paciente. El tratamiento, habitualmente, se continúa hasta que se logra una reducción considerable, por ejemplo de por lo menos el 50%, de la disminución de la carga celular y puede continuarse hasta que esencialmente se compruebe la ausencia de las células no deseadas en el cuerpo.

Existen muchas enfermedades acompañadas de una desregulación de la proliferación celular y de muerte celular (apoptosis) . Las siguientes afecciones son consideradas como afecciones de interés dentro de este contexto, pero no deben considerarse de forma restrictiva. Los compuestos acordes a la invención son de utilidad en el tratamiento de una serie de afecciones diferentes, en las cuales se presenta una proliferación y/o migración de células musculares lisas y/o células inflamatorias en la capa íntima de un vaso, que resultan en un riego sanguíneo limitado de este vaso, por ejemplo en el caso de lesiones oclusivas neointimales. Como enfermedades vasculares oclusivas en caso de trasplantes, consideradas de interés dentro... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula I

en donde R1 representa [C (R3) 2]mHet1 o [C (R3) 2]mAr’,

R2 representa C (R3) (R4) Ar o C (R3) (R4) Het,

R3 representa H o A’,

R4 representa [C (R3) 2]mOH o [C (R3) 2]mOA,

R5 representa N (R3) 2,

R6 representa H o Hal, Ar representa un fenilo no sustituido, o mono- o di- sustituido por Hal,

Ar' representa un fenilo no sustituido, o mono- o di- sustituido por Hal y/o por (CH2) mCN, Het representa un heterociclo mononuclear aromático no sustituido, o mono-o di- sustituido por Hal, con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, 15 Het1 representa un heterociclo mononuclear aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o mono- o di- sustituido por Hal, A, [C (R3) 2]mCOHet2, [C (R3) 2]mN (R3) 2 y/o [C (R3) 2]mHet2,

Het2 representa un heterociclo mononuclear o binuclear, aromático, saturado o insaturado no sustituido o mono-o disustituido por A y/o OH, con 1 a 2 átomos de N y/o de O, A representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-10 átomos de C, en donde 1-7 átomos de H pueden 20 reemplazarse por F, Cl y/o Br, y/o en donde uno o dos grupos CH no contiguos y/o grupos CH2 pueden reemplazarse por NR3 y/u O, o alquilo cíclico con 3-7 átomos de C, A' representa un alquilo no ramificado o ramificado con 1-6 átomos de C, en donde 1-5 átomos de H pueden ser 25 reemplazados por F, Hal representa F, Cl, Br o I,

m representa 0, 1, 2, 3 ó 4, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

2. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo 4-[1- (3-fluor-fenil) -1-metoximetoxi-etil]-6- (2-bromo-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il) -pirimidina-2-ilamina ("A1") , 4-[1- (3-fluor-fenil) -1-metoximetoxi-etil]-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina- 2-ilamina ("A2") , 1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (3-fluor-fenil) -etanol ("A3") , 1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1-fenil-etanol ("A4") , 4- (1-metoximetoxi-1-fenil-etil) -6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-2- ilamina ("A5") , 1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (2-fluor-fenil) -etanol ("A6") , 4-[1- (2-fluor-fenil) -1-metoximetoxi-etil]-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]- pirimidina-2-ilamina

("A7") ,

(S) -1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (2-fluor-fenil) - etanol ("A8") , 1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1-fenil-propano-1-ol ("A10") , 1- (2-fluorfenil) -1-{2-metilamino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]pirimidina-4-il}-etanol

("A11") ,

1. {2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1-piridina-4-il-propano-1-ol ("A13") , 1-{2-metilamino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1-piridina-4-il-propano- 1-ol

("A14") ,

1. {2-dimetilamino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1-piridina-4-ilpropano-1-ol ("A15") , 1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-2-metil-1-fenil-propano- 1-ol

("A16") , (4-{7-[2-amino-6- (1-hidroxi-1-fenil-etil) -pirimidina-4-il]-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-2-il}-fenil) -acetonitrilo ("A17") , 1-{2-amino-6-[2- (6-amino-piridina-3-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1-fenil-etanol ("A18") , 1-{2-amino-6-[2- (6-piperazina-1-il-piridina-3-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1-fenil-etanol ("A19") , 1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-2-dimetilamino-1-fenil- etanol

("A20") ,

2. (4-{7-[2-amino-6- (1-hidroxi-1-fenil-etil) -pirimidina-4-il]-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-2-il}-pirazol-1-il) -1-piperidina- 1-iletanona ("A21") , 2- (4-{7-[2-amino-6- (1-hidroxi-1-fenil-etil) -pirimidina-4-il]-5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-2-il}-pirazol-1-il) -1- (3, 4- dihidro-1H

isoquinolina-2-il-etanona ("A22") ,

4. [1- (2-amino-etoxi) -1- (2-fluor-fenil) -etil]-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina- 2ilamina ("A23") , 1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (2-fluor-fenil) -propano- 1-ol

("A24") , 1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (3-fluor-fenil) -propano- 1-ol ("A25") ,

1. {2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (3-fluor-piridina-4-il) -propano1-ol ("A26") ,

4. [1- (3-fluor-piridina-4-il) -1-metoximetoxi-propil]-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina2-ilamina ("A27") ,

1. {2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1-piridina-4-il-propano-1-ol ("A28") ,

(S) -1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (3-fluor-fenil) -propano-1-ol ("A29") ,

(R) -1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (3-fluor-fenil) -propano-1-ol ("A30") ,

(S) -1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (2-fluor-fenil) -propano-1-ol ("A31") ,

(R) -1-{2-amino-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (2-fluor-fenil) -propano-1-ol ("A32") ,

1. {2-amino-6-[2- (1-isopropil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]-pirimidina-4-il}-1- (2-fluor-fenil) -etanol ("A33") ,

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.

3. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I según las reivindicaciones 1-2, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, caracterizado porque a) para producir compuestos de la fórmula I,

en donde R5 representa NH2 y R6 representa H,

un compuesto de la fórmula II

en donde R1 y R2 representan lo indicado en la reivindicación 1, se hace reaccionar con guanidina o con una de sus sales, o b) se lo libera de uno de sus derivados funcionales a través del tratamiento con un agente solvolizante o

hidrogenolizante, y/o una base o un ácido de la fórmula I es convertido en una de sus sales.

4. Medicamentos que contienen al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, así como eventualmente excipientes y/o adyuvantes.

5. Utilización de compuestos según la reivindicación 1, así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción, para preparar un medicamento para el tratamiento de tumores, crecimiento de tumores, metástasis tumoral y/o SIDA.

6. Utilización según la reivindicación 5, donde el tumor proviene del grupo de los tumores del epitelio escamoso, de la vejiga, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello uterino, de la glándula tiroides, del intestino, del hígado, del cerebro, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la laringe y/o del pulmón.

7. Utilización según la reivindicación 5, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia monicítica, adenocarcinoma pulmonar, carcinoma pulmonar microcelular, carcinoma pancreático, carcinoma de colon, glioblastoma y/o carcinoma de pecho.

8. Utilización según la reivindicación 5, donde el tumor consiste en un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

9. Utilización según la reivindicación 5, donde el tumor proviene del grupo constituido por leucemia mieloide aguda, leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

10. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para tratar tumores, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de VIH proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa reversa y 10) otros inhibidores de angiogénesis.

11. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables para producir un medicamento para tratar tumores, donde se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y con un compuesto del grupo 1) modulador de receptor de estrógeno, 2) modulador de receptor de andrógeno, 3) modulador de receptor de retinoide, 4) agente citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de proteína prenil transferasa, 7) inhibidor de HMG-CoA reductasa, 8) inhibidor de VIH proteasa, 9) inhibidor de transcriptasa reversa y 10) otros inhibidores de angiogénesis.

12. El compuesto

1. (2-fluorfenil) -1-{2-metoxi-6-[2- (1-metil-1H-pirazol-4-il) -5H-pirrolo[2, 3-b]pirazina-7-il]pirimidina-4-il}-etanol ("A12")

así como sus sales, tautómeros y estereoisómeros que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclas de los mismos en cualquier proporción.