Compuestos de indanilo.

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la fórmula, cada grupo sustituyente se define de la siguiente manera.

A: un enlace simple, un grupo alquileno C1-C6 o un grupo fenileno que puede estar sustituido con R1.R1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupohalogenoalquilo C1-C6 o un grupo halogenoalcoxi C1-C6.

D: un enlace simple, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre

R2a y R2b: iguales o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupoalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6 o un grupo halogenoalcoxi C1-C6R3a y R3b: iguales o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupoalquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6 o un grupo halogenoalcoxi C1-C6R4 y R5: iguales o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 o R4y R5 están unidos entre sí formando un grupo alquileno C2-C6

R6: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupohalogenoalquilo C1-C6 o un grupo halogenoalcoxi C1-C6

m: un número entero de 0 a 6

Z: un grupo carboxi, -SO2NHRz o un grupo tetrazolilo y

R2: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

Compuestos de indanilo

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto que tiene actividad antagonista del receptor sensor de calcio (CaSR, 5 denominado a continuación simplemente receptor de calcio) .

Técnica anterior

El hueso es conocido como un órgano dinámico que logra la reconstrucción ósea repitiendo constantemente la formación y la resorción para el cambio morfológico del hueso propiamente dicho o para mantener la concentración de calcio en la sangre. En el hueso normal, la osteogénesis por los osteoblastos y la resorción ósea por los osteoclastos tienen una relación de equilibrio, manteniendo la masa ósea en un estado constante. Sin embargo, cuando la relación de equilibrio entre la osteogénesis y la resorción ósea se interrumpe, se producen trastornos óseos metabólicos tales como la osteoporosis (documentos distintos de patente 1 y 2) .

Como factores reguladores del metabolismo óseo, se han descrito muchos tipos de hormonas sistémicas o citocinas locales, y la osteogénesis y el mantenimiento óseo son controlados por la interacción entre estos factores (documentos 15 distintos de patente) . La aparición de osteoporosis es ampliamente conocida como un cambio en el tejido óseo relacionado con la edad. Sin embargo, como el mecanismo de la generación de la osteoporosis comprende muchos aspectos, incluyendo la secreción reducida de las hormonas sexuales o anormalidad en los receptores para éstas, cambios en la expresión de las citocinas en el hueso local, expresión de genes de envejecimiento, y diferenciación de la función alterada de osteoclastos u osteoblastos, etc., es difícil entenderlo como un simple fenómeno fisiológico que ocurre con la edad. La osteoporosis primaria se divide principalmente en la osteoporosis posmenopáusica debido a la secreción reducida de estrógenos, y la osteoporosis senil debido al envejecimiento. Para la elucidación del mecanismo de generación y el desarrollo de un agente terapéutico para ello, es esencial el avance en la investigación básica de los mecanismos regulatorios de la resorción ósea y la osteogénesis.

Los osteoclastos son células multinucleares que se originan en las células madre hematopoyéticas, y mediante la liberación de iones cloruro y iones hidrógeno en su lado adherido al hueso, acidifican la separación entre la célula y el lado adhesivo del hueso y simultáneamente segregan catepsina K, que es una proteasa ácida (documento distinto de patente 4) . Como resultado, esto causa la degradación de la proteína de la matriz ósea y el fosfato de calcio, dando lugar a reclutamiento de calcio en la sangre.

La concentración de calcio en el suero de mamíferos sanos se mantiene estrictamente en alrededor de 9-10 mg/dl

(alrededor de 2, 5 mM) (es decir, homeostasis de calcio) . La hormona paratiroidea (PTH) es una hormona que tiene un papel clave en el mantenimiento de la homeostasis de calcio, y cuando la concentración de Ca2+ en la sangre disminuye, se promueve inmediatamente la secreción de PTH de la paratiroides. En el hueso, la PTH segregada recluta por consiguiente Ca2+ en la sangre promoviendo la resorción ósea, y en el riñón promueve la recaptación de Ca2+ en los túbulos distales, funcionando así el aumento de la concentración de Ca2+ en la sangre.

Como es sabido que la PTH puede aumentar la masa ósea cuando es administrada en forma intermitente a un ser humano o un animal, se ha aplicado ya clínicamente como un agente terapéutico para la osteoporosis. Además, de acuerdo con pruebas en animales, se ha informado que tanto la osteogénesis como la resorción ósea de hueso esponjoso femoral son promovidas por medio de la administración continua de PTH bovina (1-84) a una rata, a la cual se le han extirpado las glándulas tiroides/paratiroides, llevando, en consecuencia, a una disminución real de la masa ósea. Sin embargo, la administración intermitente subcutánea de ésta no dio por resultado la promoción de la resorción ósea sino la promoción de la osteogénesis solamente, llevando a un aumento en la masa ósea (documento distinto de patente 5) . Además, cuando se administró PTH humana (1-34) en forma intermitente a una rata durante 15 semanas de 4 semanas posovariectomía, se observó una promoción de la osteogénesis y la inhibición de la resorción ósea durante el período de la semana 5 a la semana 10 después del comienzo de la administración, mostrando un aumento de la 45 masa ósea de alrededor de dos veces la masa ósea de un grupo de operación falsa (documento distinto de patente 6) . Este informe sugiere que la PTH no sólo previene una disminución de la masa ósea en un modelo de osteoporosis, sino que también tiene un efecto de recuperación de la masa ósea aún en animales que ya tienen una disminución marcada de la masa ósea.

Aunque las preparaciones de PTH son agentes terapéuticos para la osteoporosis que muestran un efecto significativo 50 verificado de disminución de la tasa de fracturas de huesos de acuerdo con las pruebas clínicas con pacientes que padecen de osteoporosis posmenopáusica, como son preparados biológicos, también tienen desventajas. Específicamente, la inyección tiene que ser empleada como el medio de administración, y, por lo tanto, existe el problema de que el paciente pueda padecer dolor asociado con esto. Así, tiene que esperarse aún el desarrollo de una preparación farmacéutica que pueda aumentar en forma intermitente la concentración de PTH en la sangre y pueda ser

administrada oralmente.

El receptor de calcio es un receptor acoplado a la proteína G que se expresa principalmente en las células paratiroideas, y regula la secreción de PTH detectando la concentración de Ca2+ en la sangre (documento distinto de patente 7) . El

receptor de calcio humano consta de 1.078 aminoácidos, y se ha informado de que el receptor de calcio humano se expresa en los riñones, las células C tiroideas, el cerebro, las células de la médula ósea, etc., así como también en la glándula paratiroides. Al ligar el Ca2+ como un ligando, el receptor de calcio activa la fosfolipasa C a través del acoplamiento a la proteína G, causa la producción de trifosfato de inositol y un aumento en la concentración intracelular 5 de Ca2+ y, como resultado, suprime la secreción de PTH (documento distinto de patente 8) . Así, se espera que un agente farmacéutico que inhibe la activación del receptor de calcio, es decir, un agente farmacéutico que antagoniza el receptor de calcio, promoverá la secreción de PTH de las células de la glándula paratiroides y aumentará la concentración de PTH en la sangre de un organismo viviente. A este respecto, si el aumento en la concentración de PTH en la sangre es transitorio en lugar de continuo, se espera obtener el mismo efecto de aumento de la masa ósea que el logrado mediante la administración intermitente de PTH.

Mientras tanto, como compuestos que contienen un grupo indanilo, se conocen los compuestos revelados en el documento de patente 1. Sin embargo, a pesar de que son similares a los compuestos de la invención en que incluyen un grupo indanilo, la estructura del otro extremo, etc. es diferente.

Lista de referencias Documentos distintos de patente Documento distinto de patente 1: Endocrinological Review, (1992) 13, p 66-80 Documento distinto de patente 2: Principles of Bone Biology, Academic Press, Nueva York, (1996) p 87-102 Documento distinto de patente 3: Endocrinological Review, (1996) 17, p 308-332 Documento distinto de patente 4: American Journal of Physiology, (1991) 260, C1315-C1324

Documento distinto de patente 5: Endocrinology, 1982, 110, 506-512 Documento distinto de patente 6: Endocrinology, 1993, 132, 823-831 Documento distinto de patente 7: Brown, E. M., “Homeostatic mechanisms regulating extracellular and intracellular

calcium metabolism in the paratiroids”, (US) , Raven press, 1994, 19 Documento distinto de patente 8: Nature, 1993, 366, 575-580 25 Documentos de patente Documento de patente 1: WO 2004/047751 (US 2006058391)

Divulgación de la invención Problemas para resolver por la invención

Un objetivo de la invención consiste en proporcionar nuevos compuestos de bajo peso molecular que exhiban una 30 actividad antagonista contra el receptor de calcio y que sean altamente seguros y de administración oral.

Medios para resolver los problemas Se espera que una preparación farmacéutica que inhiba la activación del receptor de calcio, es decir, una preparación farmacéutica que antagonice el receptor de calcio promueva la secreción de PTH de las células de la glándula paratiroidea, logrando así un incremento de la concentración de PTH en sangre en un organismo vivo. En este... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

en la fórmula, cada grupo sustituyente se define de la siguiente manera. 5 A: un enlace simple, un grupo alquileno C1-C6 o un grupo fenileno que puede estar sustituido con R1. R1: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6 o un grupo halogenoalcoxi C1-C6.

D: un enlace simple, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre R2a y R2b: iguales o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo 10 alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6 o un grupo halogenoalcoxi C1-C6

R3a y R3b: iguales o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6 o un grupo halogenoalcoxi C1-C6

R4 y R5: iguales o diferentes entre sí, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6 o R4 y R5 están unidos entre sí formando un grupo alquileno C2-C6

R6: un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo halogenoalquilo C1-C6 o un grupo halogenoalcoxi C1-C6

m: un número entero de 0 a 6

Z: un grupo carboxi, -SO2NHRz o un grupo tetrazolilo y R2: un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que R1 representa un grupo metilo.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que R2a y R2b, que son iguales o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que R3a y R3b, iguales o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo ciano, un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo trifluorometilo o un grupo trifluorometoxi.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que R4 y R5 representan grupos metilo.

6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que R4 y R5 representan un grupo etileno.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente 35 aceptables en el que m es 0 ó 1.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que m es 2 a 4.

9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que A es un enlace simple.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que D es un enlace simple.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que Z es un grupo carboxi.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en el que R6 representa un grupo metilo o un grupo etilo.

13. Un compuesto seleccionado del siguiente grupo de compuestos o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]fenil} propanoico,

ácido 4-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]fenil} butanoico,

ácido 2’-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-3metilbifenil-4-carboxílico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-6metilfenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-5metilfenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-4metilfenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-6fluorofenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-5fluorofenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-4fluorofenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-6 (trifluorometil) fenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-5{trifluorometil}fenil}propanoico,

ácido 2’-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil) ciclopropil]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-3-metilbifenil-4carboxílico,

ácido 5-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]fenil} pentanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilmetil) ciclopropil]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]fenil} propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-6metilfenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-5fluorofenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-6fluorofenil}propanoico,

ácido 3-{2-cloro-6-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[1- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -2-metilpropan-2-il]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil] fenil}propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{[ (2R) -3-{[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) -1, 1-dimetiletil]amino}-2-hidroxipropil]oxi}etil]-6-etoxifenil} propanoico,

ácido 3-{2-[ (1R) -1-{