Compuestos de imidazol y pirazolopiridina como antagonistas del receptor CCR1.

Un compuesto de la fórmula (I)

en donde,

X, es nitrógeno ó,

C-R2;

Ar1, es carbociclo, heteroarilo ó heterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a tres Ra;

Ar2, es carbociclo, heteroarilo ó heterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a tres Rb;

G cíclico, es carbociclo, ó eterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a dos Rg;

R1, es hidrógeno, alquilo C1-6 ó alcoxi C1-6-alquilo C1-6;

R2, es hidrógeno ó Ra;

Ra, es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono- ó di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-6, alquilaminocarbonilo C1-6, acilo C1-6, acilamino C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, R3-S(O)m-NH-, R3-NH-S(O)m-, arilo ó carboxilo;

Rb es hidroxilo, carboxilo, halógeno, -(CH2)n-CN, -(CH2)n-CO2-alquilo C1-6, nitro, -SO3H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alquil C1-6-C(O)-, -(CH2)n-NRcRd, R3-S(O)m(CH2)0-1-, R3-S(O)m-NRe-, R3-NRe-S(O)m(CH2)0-1-, -NRf-C(O)-Re, -(CH2)y-C(O)-(CH2)n-NRcRd, heterociclilo, arilo ó heteroarilo, cada Rb, allí en donde sea posible, se encuentra opcionalmente halogenada o sustituida con 1 a 3 alquilo C1-6, hidroxilo, acilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquil C1-6-S(O)m-, arilo ó carboxilo;

cada Rc, Rd son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alquil C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C0-3, alcoxicarbonil C1-6- cicloalquilo C3-10, -(CH2)n-C(O)-NReRf ó-(CH2)n-NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6, mono- ó di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 ó acilo C1-6;

R8, es alquilo C1-6, en donde, el alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente parcialmente o completamente halogenado, alquenilo C2-6, carbociclo, alcoxi C1-6, carbociclil-alcoxi C1-6, carbociclil-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxilo, -(CH2)n-CO2alquilo C1-6, u oxo;

R3, es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo(CH2)0-1, mono -ó di-alquilamino C1-6, mono- ó di- alquilamino C1-6-(CH2)2-3N(Re)-, arilo ó heteroarilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, -C(O)NReRf, amino, mono- ó di-alquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 ó acilamino C1-6; cada n, y son, de una forma independiente, 0-3;

cada m es, de una forma independiente, 0-2;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

Compuestos de imidazol y pirazolopiridina como antagonistas del receptor CCR1

SECTOR DE LA INVENCIÓN

La presente invención, se refiere a imidazoles y pirazolopiridinas que contienen aril- ó heteroaril-carbociclilamida, así como aril-ó heteroaril-heterociclilamida, las cuales son de utilidad como antagonistas de la actividad CCR1, y que así, de este modo, son de utilidad para tratar una variedad de enfermedades y trastornos que se mediatizan o se sostienen mediante la actividad del CCR1, incluyendo a las enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoidea y la esclerosis múltiple. La invención, se refiere, también, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, a procedimientos que utilizan estos compuestos, en el tratamiento de varias enfermedades y desórdenes o trastornos, a procedimientos para preparar estos compuestos, y a intermediarios de utilidad en estos procedimientos.

ANTECEDENTES Y TRASFONDO DE LA INVENCIÓN

El receptor de citocina quimiotáctica del tipo 1 (CCR1) , pertenece a una amplia familia (>20) de receptores de citocina quimiotáctica (quimiocina) , los cuales interactúan con quimiocinas específicas (>50) , para mediatizar en el tránsito de leucocitos, la exocistosis granular, la transcripción genética, los efectos mitogénicos y la apoptosis. Las qumiocinas, se conocen mejor por su capacidad para mediatizar en el tránsito de leucocitos inflamatorios. La unión de por lo menos tres quimiocinas (MIP-1 alfa/CCL3, MCP3/CCL7 y RANTES/CCL5) al CCR1, es responsable para el tránsito de monocitos, macrófagos y células TH1, a los tejidos inflamados de los pacientes con artritis reumatoidea (RA) y esclerosis múltiple (MS) (Trebst et al. (2001) American J of Pathology 159 página 1701) . La proteína inflamatoria de macrófagos del tipo 1 alfa (MIP-1 alfa) , la proteína qumioatractante del tipo 3 (MCP-3) y regulada en la activación, la célula T expresada y secretada (RANTES) , se encuentran todas ellas en el CNS (sistema nervioso central) de los pacientes con MS (esclerosis múltiple) , mientras que, las MIP-1 alfa y RANTES, se encuentran en el CNS, en el modelo de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) , de la MS (Revisión: Gerard y Rollins (2001) Nature Immunology) . Los macrófagos y las células Th1, en los pacientes afectados de RA (artritis reumatoidea) con la sinovia inflamada, son productores mayores de MIP-1 alfa y RANTES, las cuales recolectan continuamente leucocitos hacia los tejidos sinoviales de pacientes con RA, para propagar la inflamación crónica (Volin et al. (1998) Clin. Immunol. Immunopathology; Koch et al. (1994) J. Clin. Investigation; Conlon et al. (1995) Eur. J. Immunology) . Según una hipótesis, antagonizando las interacciones entre el CCR1 y sus ligandos de quimiocina, bloquea la quimiotaxis de monolitos, macrófagos y células TH1, a los tejidos inflamatorios y, así, de este modo, mejora la inflamación crónica asociada con las enfermedades inmunes tales como la RA y la MS.

La evidencia para el rol interpretativo del CCR1, es el desarrollo y la progresión de la inflamación crónica asociada con la encefalitis autoimmune experimental (EAE) , un modelo de esclerosis múltiple, se base en ambas, la supresión genética y los antagonistas de moléculas pequeñas del CCR1. Los ratones deficientes en CCR1, mostraron exhibir una susceptibilidad reducida (55% vs. 100%) y una gravedad reducida (1, 2 vs. 2, 5) de la EAE (Rottman et al. (2000) Eur. J. Immunology) . Adicionalmente, además, la administración de antagonista de moléculas pequeñas, con una moderada afinidad (Ki = 120 nM) para el CCR1 de la rata, mostró eliminar la aparición y reducir la gravedad de la EAE, cuando éste se administraba intravenosamente (Liang et al. (2000) J. Biol. Chemistr y ) . El tratamiento de ratones con anticuerpos específicos para el ligando de CCR1, MIP-1 alfa, ha mostrado ser efectivo en la prevención del desarrollo de la AEA aguda y reincidente, mediante la reducción del número de células T y macrófagos recolectados hacia el CNS (Karpus et al. (1995) J. Immunology; Karpus y Kennedy (1997) J. Leukocyte Biology) . Así, de este modo, pro lo menos un ligando del CCR1, ha demostrado recolectar leucocitos hacia el CNS, y propagar la inflamación crónica en la EAE, proporcionando una validación in vivo, para el rol interpretativo del CCR1 en la EAE y MS.

La validación in vivo del CCR1, en el desarrollo y la propagación de la inflamación crónica asociada con la AR, es también significativa. Así, por ejemplo, la administración de antagonistas del CCR1 en el modelo inducido por colágeno (CIA9, en ratones DBA/1, ha mostrado ser efectivo en la reducción de la inflamación sinovial y la destrucción de la articulaciones (Plater-Zyberk et al. (1997) Immunology Letters) . Otras publicaciones, han descrito potentes antagonistas del CCR1 murino que reduce la gravedad (58%) en la artritis inducida por colágeno (CIA) acelerada mediante LPS, cuando se administra oralmente (Biorganic and Medicinal Chemistr y Letters 15, 2005, 5160-5164) . Los resultados publicados procedentes de un ensayo clínico en fase Ib, con un antagonista de oral del CCR1, han demostrado una tendencia hacia la mejora clínica con ausencia de efectos secundarios adversos (Haringman et al. (2003) Ann. Rheum. Dis.) . Una tercera parte de los pacientes, alcanzaron una mejora en un porcentaje del 20%, en los signos y síntomas de la artritis reumatoidea (ACR20) , en el día 18, y las células positivas de CCR1 se redujeron en un porcentaje del 70%, en la sinovia de los pacientes tratados, con una significativa reducción en los tipos de células específicos, incluyendo un porcentaje de reducción del 50%, en las células CD4+T, un porcentaje de reducción del 50%, en las células CD8+T, y un porcentaje de reducción del 34%, en los macrófagos.

Estudios tales como los que se han citado anteriormente, arriba, apoyan el rol interpretativo para el CCR1, en las MS y RA, y proporcionan una terapéutica racional, para el desarrollo de los antagonistas del CCR1.

BREVE RESUMEN LA INVENCIÓN

La presente invención, proporciona nuevos compuestos que bloquean la interacción del CCR1 y sus ligandos, y que así, de este modo, éstos son de utilidad para tratar una variedad de enfermedades y trastornos o desórdenes que se mediatizan o se sostienen mediante la actividad del CCR1, incluyendo a las enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoidea y la esclerosis múltiple. La presente invención, se refiere, también, a composiciones farmacéutica que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para preparar estos compuestos, y a intermediarios de utilidad en estos procedimientos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En su más amplio aspecto, la presente invención, proporciona un compuesto de la fórmula (I)

en donde,

X, es nitrógeno ó, C-R2; Ar1, es carbociclo, heteroarilo ó heterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a tres Ra; Ar2, es carbociclo, heteroarilo ó heterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a tres Rb;

G cíclico, es carbociclo, ó eterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a dos Rg;

R1, es hidrógeno, alquilo C1-6 ó alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2, es hidrógeno ó Ra;

Ra, es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-ó di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-6, alquilaminocarbonilo C1-6, acilo C1-6, acilamino C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, R3-S (O) m-NH-, R3-NH-S (O) m-, arilo ó carboxilo; Rb es hidroxilo, carboxilo, halógeno, - (CH2) n-CN, - (CH2) n-CO2-alquilo C1-6, nitro, -SO3H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alquil C1-6-C (O) -, - (CH2) n-NRcRd, R3-S (O) m (CH2) 0-1-, R3-S (O) m-NRe-, R3NRe-S (O) m (CH2) 0-1-, -NRf-C (O) -Re, - (CH2) y-C (O) - (CH2) n-NRcRd, heterociclilo, arilo ó heteroarilo, cada Rb, allí en donde sea posible, se encuentra opcionalmente halogenada o sustituida con 1 a 3 alquilo C1-6, hidroxilo, acilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquil C1-6-S (O) m-, arilo ó carboxilo;

cada Rc, Rd son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alquil C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C0-3, alcoxicarbonil C1-6-cicloalquilo C3-10, - (CH2) n-C (O) -NReRf ó- (CH2) n-NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6, mono- ó di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 ó acilo C1-6;

R8, es alquilo C1-6,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

en donde,

X, es nitrógeno ó, C-R2;

Ar1, es carbociclo, heteroarilo ó heterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a tres Ra; Ar2, es carbociclo, heteroarilo ó heterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a tres Rb;

G cíclico, es carbociclo, ó eterociclilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a dos Rg;

R1, es hidrógeno, alquilo C1-6 ó alcoxi C1-6-alquilo C1-6; R2, es hidrógeno ó Ra;

Ra, es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, amino, mono-ó di-alquilamino C1-6, cicloalquilamino C3-6, alquilaminocarbonilo C1-6, acilo C1-6, acilamino C1-6, dialquilaminocarbonilo C1-6, hidroxilo, halógeno, ciano, nitro, oxo, R3-S (O) m-NH-, R3-NH-S (O) m-, arilo ó carboxilo; Rb es hidroxilo, carboxilo, halógeno, - (CH2) n-CN, - (CH2) n-CO2-alquilo C1-6, nitro, -SO3H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alquil C1-6-C (O) -, - (CH2) n-NRcRd, R3-S (O) m (CH2) 0-1-, R3-S (O) m-NRe-, R3NRe-S (O) m (CH2) 0-1-, -NRf-C (O) -Re, - (CH2) y-C (O) - (CH2) n-NRcRd, heterociclilo, arilo ó heteroarilo, cada Rb, allí en donde sea posible, se encuentra opcionalmente halogenada o sustituida con 1 a 3 alquilo C1-6, hidroxilo, acilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquil C1-6-S (O) m-, arilo ó carboxilo;

cada Rc, Rd son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, hidroxialquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, alquil C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C0-3, alcoxicarbonil C1-6-cicloalquilo C3-10, - (CH2) n-C (O) -NReRf ó- (CH2) n-NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6, mono- ó di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 ó acilo C1-6;

R8, es alquilo C1-6, en donde, el alquilo C1-6, se encuentra opcionalmente parcialmente o completamente halogenado, alquenilo C2-6, carbociclo, alcoxi C1-6, carbociclil-alcoxi C1-6, carbociclil-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, hidroxilo, - (CH2) n-CO2alquilo C1-6, u oxo;

R3, es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclilo (CH2) 0-1, mono -ó di-alquilamino C1-6, mono- ó dialquilamino C1-6- (CH2) 2-3N (Re) -, arilo ó heteroarilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con 1 a 3 alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, -C (O) NReRf, amino, mono- ó di-alquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 ó acilamino C1-6;

cada n, y son, de una forma independiente, 0-3; cada m es, de una forma independiente, 0-2;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto según la reivindicación 1, y en donde, G cíclica, es carbociclo opcionalmente sustituido por una o dos Rg

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

3. El compuesto según la reivindicación 2, y en donde, X, es nitrógeno; Ar1, es carbociclo, opcionalmente sustituido por una a tres Ra; Ar2, es carbociclo ó heteroarilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a tres Rb; R1, es hidrógeno; Ra, es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, di-alquilamino C1-6, metilsulfonilo, halógeno, ó ciano;

Rb, es hidroxilo, carboxilo, halógeno, - (CH2) n-CN, - (CH2) n-CO2-alquilo C1-6, nitro, -SO3H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alquil C1-6-C (O) -, - (CH2) n -NRcRd, R3-S (O) m (CH2) 0-1-, R3-S (O) m-NRe-, R3NRe-S (O) m (CH2) 0-1-, -NRf-C (O) -Re, - (CH2) y-C (O) - (CH2) n-NRcRd, heterociclilo, arilo ó heteroarilo, cada Rb, allí en donde sea posible, encontrándose opcionalmente halogenada ó sustituida con 1 a 3 alquilo C1-6, acilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquil C1-6-S (O) m-, arilo ó carboxilo; R3, es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclil (CH2) 0-1, mono- ó di-alquilamino C1-6, mono- ó dialquilamino C1-6- (CH2) 2-3N (alquilo C1-6) -, arilo ó heteroarilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, -C (O) NRcRf, amino, mono- ó dialquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 ó acilamino C1-6;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

4. El compuesto según la reivindicación 3, y en donde, Ar1, es fenilo, opcionalmente sustituido por una o dos Ra; Ar2, es fenilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, furanilo, tiazolilo ó piridilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con una a dos Rb; G cíclica, es ciclopropilo ó ciclobutilo;

Ra, es halógeno; Rb, es hidroxilo, carboxilo, halógeno, -CF3, -CN, -S3OH, alquilo C1-3, cicloalquil C3-6-alcoxi C1-3, - (CH2) n-CO2alquilo C1-3, - (CH2) n-NRcRd, R3-S (O) m (CH2) 0-1-, R3-S (O) 2-NRe-, R3-NRe-S (O) 2 (CH2) 0-1-, -NRf-C (O) -Re, - (CH2) y-C (O) -NRcRd, ó morfolinilo; cada Rc, Rd son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-3, acilo C1-3, cianoalquilo C1-3, alcoxicarbonil C13-alquilo C0-3, alcoxicarbonil C1-3-cicloalquilo C3-6, ó - (CH2) n-C (O) -NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3; R3, es hidrógeno ó alquilo C1-6, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-6, u oxo;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

5. El compuesto, según la reivindicación 4, y en donde,

G cíclica, es ciclopropilo;

Ra, es -F ó -Cl; Rb, es -CH3, carboxilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, ciclopropilo, -OCH3, -CO2Me, -NRcRd, -CH2-NRcRd, R3-S (O) m-, R3-S (O) 2- NRe-, R3-NRe-S (O) 2-, -NRf-C (O) -Re, -C (O) NRcRd ó morfolinilo;

cada Rc, Rd son, de una forma independiente, hidrógeno, -CH3, -C (O) CH3, -CH2CN, alcoxicarbonilo C1-4, metoxicarbonil-alquilo C1-2-, metoxicarbonil-cicloalquilo C3-, ó - (CH2) -C (O) -NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno ó -CH3;

R3, es hidrógeno ó alquilo C1-4, cada una de ellos, opcionalmente, sustituido, con uno a dos -OCH3 u oxo;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

6. El compuesto, según la reivindicación 1, y en donde, X, es C-R2; Ar1, es carbociclo, opcionalmente sustituido por una a tres Ra; Ar2, es carbociclo ó heteroarilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a tres Rb; G cíclica, es carbociclo, opcionalmente sustituido por una a dos Rg; R1, es hidrógeno; R2, es hidrógeno ó Ra; Ra, es alquilo C1-3, alcoxi C1-3, di-alquilamino C1-6, metilsulfonilo, halógeno, ó ciano; Rb, es hidroxilo, carboxilo, halógeno, - (CH2) n-CN, - (CH2) n-CO2-alquilo C1-6, nitro, -SO3H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alquil C1-6-C (O) -, - (CH2) n-NRcRd, R3-S (O) m (CH2) 0-1-, R3-S (O) m-NRe-, R3NRe-S (O) m (CH2) 0-1-, -NRf-C (O) -Re, - (CH2) y-C (O) - (CH2) n-NRcRd, heterociclilo, arilo ó heteroarilo, cada Rb, allí en donde sea posible, encontrándose opcionalmente sustituida con 1 a 3 alquilo C1-6, acilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alquil C1-6-S (O) m-, arilo ó carboxilo; cada Rc, Rd son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, acilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6; hidroxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, alquil C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alcoxicarbonil C1-6- alquilo C0-3, alcoxi carbonil C1-6-cicloalquilo C3-10, - (CH2) n-C (O) -NReRf ó - (CH2) n-NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6- alquilo C1-6, mono- ó di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6 ó acilo C1-6;

R3, es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, heterociclil (CH2) 0-1, mono-ó di-alquilamino C1-6, mono- ó dialquilamino C1-6- (CH2) 2-3N (alquilo C1-6) -, arilo ó heteroarilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con 1 a 2 alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, halógeno, hidroxilo, oxo, carboxilo, -C (O) NReRf, amino, mono- ó dialquilamino C1-6, alcoxicarbonilo C1-6 ó acilamino C1-6;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

7. El compuesto, según la reivindicación 6, y en donde, Ar1, es fenilo, opcionalmente sustituido por una a dos Ra; Ar2, es fenilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, pirimidinilo, furanilo, tiazolilo ó piridilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a dos Rb; G cílcica, es ciclopropilo ó ciclobutilo; Ra, es alquilo C1-3, metilsulfonilo, halógeno, ó ciano; Rb, es hidroxilo, carboxilo, halógeno, -CF3, -CN, -SO3H, alquilo C1-3, cicloalquil C3-6- alcoxi C1-3, - (CH2) n-CO2 - alquilo C1-3, - (CH2) n-NRcRd, R3-S (O) m (CH2) 0-1-, R3-S (O) 2-NRe-, R3-NRe-S (O) 2 (CH2) 0-1-, -NRf-C (O) -Re, - (CH2) y-C (O) -NRcRd, ó morfolinilo;

cada Rc, Rd son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-3, acilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, alcoxicarbonil C13-alquilo C0-3, alcoxicarbonil C1-3-cicloalquilo C3-6, ó - (CH2) n-C (O) -NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno ó alquilo C1-3;

R3, es hidrógeno ó alquilo C1-6, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno a dos alcoxi C1-6, u oxo;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

8. El compuesto, según la reivindicación 7, y en donde, G cíclica, es ciclopropilo; Ra, es -F ó -Cl, metilo, metilsulfonilo ó ciano; Rb, es CH3, carboxilo, -F, -Cl, -Br, -I, -CF3, ciclopropilo, -OCH3, -CO2Me, -NRcRd, - (CH2) -NRcRd, R3-S (O) m-, R3-S (O) 2- NRe-, R3-NRe-S (O) 2-, -NRf-C (O) -Re, -C (O) NRcRd ó morfolinilo;

cada Rc, Rd son, de una forma independiente, hidrógeno, -CH3, -C (O) CH3, -CH2CN, alcoxicarbonilo C1-4, metoxicarbonil-alquilo C1-2-, metoxicarbonil-cicloalquilo C3- ó - (CH2) -C (O) -NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno ó -CH3;

R3, es hidrógeno ó alquilo C1-4, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido con uno a dos -OCH3 u oxo;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

9. El compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 y 6, y en donde, G cíclica, es ciclopropilo ó ciclobutilo;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

10. El compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 6 y 7, y en donde, Rc, es hidrógeno ó alquilo C1-6, y Rd, es acilo C1-6, ciano-alquilo C1-6-, alcoxicarbonil C1-6-alquilo C0-3-, alcoxicarbonil C1-6-cicloalquilo C3-10, ó - (CH2) n-C (O) -NReRf;

cada Re, Rf son, de una forma independiente, hidrógeno, alquilo C1-6;;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

11. El compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 4, 6 y 7, y en donde, Ar2, es fenilo, pirimidinilo, furanilo, tiazolilo ó piridilo, cada uno de ellos, opcionalmente sustituido por una a dos Rb; Rb, es -SO2Me, -I, -Br, -Cl, -CF3, -OMe, -NMe2, -CONHMe, -SO2NH2;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

12. El compuesto, según la reivindicación 11, y en donde, Ar2, es 13. El compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 3 y 6, y en donde, Rg, es i) alquilo C1-2, -CF3, alquenilo C2, fenilo, alcoxi C1-4, carbociclil-CH2O-, carbociclil-CH2-, -CH2OH, hidroxilo, -CO2alquilo C1-4, u oxo; ó ii) es metilo, vinilo, -CF3, fenilo, -CH2OH, ó hidroxilo;

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto, según la reivindicación 1, elegido entre

-

o una sal de éste, farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica, la cual comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 14, y uno o más portadores y / o adyuvantes farmacéuticos,

16. Los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 14, para su uso en el tratamiento de la inflamación crónica, las alergias, la dermatitis por contacto, la psoriasis, la artritis reumatoidea, la esclerosis múltiple, la diabetes del tipo 1, la enfermedad inflamatoria del intestino, el síndrome de Guillain-Barre, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la enfermedad del injerto versus huésped, la enfermedad de Alzheimer, el asma, la enfermedad crónica del riñón, la miocarditis autoinmune, y el lupus