Compuestos de benzoxazepina inhibidores de la PI3K y su utilización en el tratamiento de cáncer.

Compuestos de la fórmula I:

estereoisómeros, isómeros g 5 eométricos,

tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en laque:

Z1 es CR1 o N;

Z2 es CR2 o N;

Z3 es CR3 o N;

Z4 es CR4 o N;

B es un anillo pirazolilo, imidazolilo o triazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina y elegido entre lasestructuras:**Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/064208.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: PRICE, STEPHEN, OLIVERO, ALAN, G., JONES,MARK, WANG,LAN, HEALD,Robert, DO,Steven, STABEN,STEVEN, FOLKES,ADRIAN J, NDUBAKU,CHUDI, BLAQUIERE,NICOLE, DUDLEY,DANETTE, HEFFRON,TIMOTHY, KOLESNIKOV,ALEKSANDR.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/4162 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con sistemas heterocíclicos.
  • A61K31/4188 A61K 31/00 […] › condensados con heterocidos, p. ej. biotina, sorbinil.
  • A61K31/4196 A61K 31/00 […] › 1,2,4-Triazoles.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.
  • C07D498/04 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 498/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema condensado al menos un heterociclo que tienen átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo (4-oxa-1-azabiciclo [3.2.0] heptanos, p. ej. oxapenicilinas C07D 503/00; 5-oxa-1-azabiciclo [4.2.0] octanos, p. ej. oxacefalosporinas C07D 505/00; aquéllos de sus análogos que tienen el átomo de oxígeno del ciclo en otra posición C07D 507/00). › Sistemas orto-condensados.
  • C07D498/14 C07D 498/00 […] › Sistemas orto-condensados.
  • C07D519/00 C07D […] › Compuestos heterocíclicos que contienen varios sistemas con varios heterociclos determinantes condensados entre sí o condensados con un sistema carbocíclico común no previstos en los grupos C07D 453/00 ó C07D 455/00.

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de benzoxazepina inhibidores de la PI3K y su utilización en el tratamiento de cáncer

La invención se refiere en general a compuestos con actividad anticancerosa y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad de la quinasa PI3. La invención se refiere también a métodos para utilizar los compuestos en el diagnóstico o tratamiento de células de mamíferos “in vitro”, “in situ” o de estados patológicos asociados.

Se hace referencia a los documentos siguientes: Meng et al., “Synthesis”, vol. 11, 2007, páginas 1629-1634, Wang

et al., “Synthetic Communications”, 32 (9) , 2002, páginas 1327-1335; Database Registr y , accesion nº 464201-67-0; Meier et al., “Helvetica Chimica Acta”, 69 (4) , 1986, páginas 927-940; Meier et al, “Helvetica Chimica Acta”, 68 (5) , 1985, 1283-1300.

La presente invención proporciona compuestos de benzoxazepina y composiciones farmacéuticas de los mismos,

que son potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades, estados patológicos y/o trastornos modulados por las quinasas PI3.

En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:

Incluyendo estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; y B es un anillo pirazolilo, imidazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina. Los diversos sustituyentes son como aquí se ha definido.

Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:

estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N; Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; B es un anillo pirazolilo, imidazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina y elegido entre las estructuras:

N

N

(a) ,

(b) , N (c) ,

(d) ,

N

NN NN AAAA

(e) ,

A

R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C (=O) N (R10) OR11, -C (=NR10) NR10R11, -C (=O) NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C (=O) R10, -NR12C (=O) OR11, -NR12C (=O) NR10R11, -NR12C (=O) (alquileno C1-C12) NR10R11, -NR12 (alquileno C1-C12) NR10R11, -NR12 (alquileno C1-C12) OR10, -NR12 (alquileno C1-C12) C (=O) NR10R11, -OR10, -S (O) 2R10, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10R11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10C (=O) OR11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10C (=O) R11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20,

heteroarilo C1-C20, - (carbociclilo C3-C12) - (alquilo C1-C12) , - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) , - (arilo C6-C20) (alquilo C1-C12) , - (heteroarilo C1-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquileno C1-C12) (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C2-C20) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) (heterociclilo C2-C20) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) -C (=O) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12)

(arilo C6-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-arilo C1-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) -C (=O) (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) C (=O) OR10, - (alquileno C1-C12) -NR10R11, - (alquileno C1-C12) NR12C (=O) R10, - (alquileno C1-C12) OR10, - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) -NHC (=O) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12)

(hetero-ciclilo C2-C20) -NR10R11 y - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) -NR10R11, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S (O) 2R10, S (O) 2NR10R11, -NR10R11, -NR12C (O) R10, -CO2R10, -C (O) R10, -CONR10R11, oxo y -OR10; A se elige entre -C (=O) NR5R6, -NR5R6, heterociclilo C2-C20 y heteroarilo C1-C20, dichos arilo, heterociclilo y

heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C (=O) N (R10) OR11, -C (=NR10) NR10R11, -C (=O) NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C (=O) R10, -NR12C (=O) OR11, -NR12C (=O) NR10R11, -NR12C (=O) (alquileno C1-C12) NR10R11, -NR12 (alquileno C1-C12) -NR10R11, -NR12 (alquileno C1-C12) OR10, -NR12 (alquileno C1-C12) -C (=O) NR10R11, -OR10, -S (O) 2R10, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) -NR10R11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10C (=O) OR11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10C (=O) R11,

-C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, - (carbociclilo C3-C12) - (alquilo C1-C12) , - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) , - (arilo C6-C20) - (alquilo C1-C12) , - (heteroarilo C1-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C2-C20) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) -C (=O) - (heterociclilo C2

C20) , - (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-arilo C1-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) C (=O) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) C (=O) OR10, - (alquileno C1-C12) -NR10R11, - (alquileno C1-C12) NR12C (=O) R10, - (alquileno C1-C12) OR10, - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1C12) -NR10- (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) -NHC (=O)

(heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C2-C20) -NR10R11 y - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) (alquilo C1-C12) -NR10R11, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S (O) 2R10, -NR10R11, -NR12C (O) R10, -CO2R10, -C (O) R10, -CONR10R11 y -OR10;

R5 se elige entre H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2 y -S (O) 2CH3; R6 se elige entre alquilo C1-C12, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, heteroarilo C1-C20 y arilo C6-C20, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH,

-CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C (O) CH3, -NH2, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -S (O) 2CH3, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10R11, fenilo, piridinilo, tetra-hidro-furan-2-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-2-ilo, 1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2ºna, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, -CºCR13, -CH=CHR13 y -C (=O) NR10R11;

o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, CH3, C (CH3) 3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C6H5, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-furanocarbonilo, 2-metoxi-fenilo, benzoílo, ciclopropilmetilo, (tetra-furan-2-il) metilo, 2, 6-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazina-carbonilo, pirrolidina-1-carbonilo, ciclopropanocarbonilo, 2, 4-difluor-fenilo, piridin-2-ilmetilo, morfolin-4-ilo,

-CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -COCF3, -COCH3, -COCH (CH3) 2, -NO2, NHCH3, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2S (O) 2NHCH3, -CH2S (O) 2CH2CH3, -S (O) 2NHCH3, -S (O) 2CH2CH3, -S (O) 2NH2, -S (O) 2N (CH3) 2 y -S (O) 2CH3; R10, R11 y R12 se eligen con independencia entre H, alquilo C1-C12, - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , (alquileno... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuestos de la fórmula I:

estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Z1 es CR1 o N; Z2 es CR2 o N;

Z3 es CR3 o N; Z4 es CR4 o N; B es un anillo pirazolilo, imidazolilo o triazolilo fusionado con el anillo de la benzoxazepina y elegido entre las estructuras:

N

N

(a) ,

(b) , N (c) ,

(d) ,

N

N N

NN AAAA

N

N

N (e) , N (f) , N

N (g) NN

AA A

R1, R2, R3 y R4 se eligen con independencia entre H, F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C (=O) N (R10) OR11, -C (=NR10) NR10R11, -C (=O) NR10R11, -NO2, -NR10R11, -NR12C (=O) R10, -NR12C (=O) OR11, -NR12C (=O) NR10R11, -NR12C (=O) (alquileno C1-C12) NR10R11, -NR12 (alquileno C1-C12) NR10R11, -NR12 (alquileno C1-C12) OR10,

- NR12 (alquileno C1-C12) C (=O) NR10R11, -OR10, -S (O) 2R10, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10R11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10C (=O) OR11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10C (=O) R11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, - (carbociclilo C3-C12) - (alquilo C1-C12) , - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) , - (arilo C6-C20) (alquilo C1-C12) , - (heteroarilo C1-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquileno C1-C12)

(heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C2-C20) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) (heterociclilo C2-C20) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) -C (=O) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) (arilo C6-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-arilo C1-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) -C (=O) (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) C (=O) OR10, - (alquileno C1-C12) -NR10R11, - (alquileno C1-C12) NR12C (=O) R10,

- (alquileno C1-C12) OR10, - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) -NR10 (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) -NHC (=O) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C2-C20) -NR10R11 y - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) -

NR10R11

, dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10,

S (O) 2R10, -S (O) 2NR10R11, -NR10R11, -NR12C (O) R10, -CO2R10, -C (O) R10, -CONR10R11, oxo y -OR10; A se elige entre -C (=O) NR5R6, -NR5R6, arilo C6-C20, heterociclilo C2-C20 y heteroarilo C1-C20, dichos arilo, heterociclilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -COR10, -CO2R10, -C (=O) N (R10) OR11, -C (=NR10) NR10R11, -C (=O) NR10R11, -NO2, -NR10R11,

NR12C (=O) R10, -NR12C (=O) OR11, -NR12C (=O) NR10R11, -NR12C (=O) (alquileno C1-C12) NR10R11, -NR12 (alquileno C1-C12) -NR10R11, -NR12 (alquileno C1-C12) OR10, -NR12 (alquileno C1-C12) -C (=O) NR10R11, -OR10, -S (O) 2R10, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) -NR10R11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10C (=O) OR11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10C (=O) R11, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) R10, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20, heteroarilo C1-C20, - (carbociclilo C3-C12) - (alquilo C1-C12) , - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) , - (arilo C6-C20) - (alquilo C1-C12) , - (heteroarilo C1-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C2-C20) - (carbociclilo C3-C12) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) -C (=O) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-arilo C1-C20) - (alquilo C1-C12) , - (alquileno C1-C12) C (=O) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) C (=O) OR10, - (alquileno C1-C12) -NR10R11, - (alquileno C1-C12) NR12C (=O) R10, - (alquileno C1-C12) OR10, - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) - (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1C12) -NR10- (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) -NR10- (alquileno C1-C12) -NHC (=O) (heteroarilo C1-C20) , - (alquileno C1-C12) - (hetero-ciclilo C2-C20) -NR10R11 y - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) (alquilo C1-C12) -NR10R11, en los que alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, R10, -SR10, -S (O) 2R10, -NR10R11, -NR12C (O) R10, -CO2R10, -C (O) R10, -CONR10R11 y -OR10; R5 se elige entre H y alquilo C1-C12 opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2 y -S (O) 2CH3; R6 se elige entre alquilo C1-C12, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, heteroarilo C1-C20 y arilo C6-C20, cada uno está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C (O) CH3, -NH2, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -S (O) 2CH3, -C (=O) NR10 (alquileno C1-C12) NR10R11, fenilo, piridinilo, tetra-hidro-furan-2-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-2-ilo, 1-isopropil-pirrolidin-3-ilmetilo, morfolin-4-ilo, piperidin-1-ilo, piperazinilo, piperazin-4-il-2ºna, piperazin-4-il-3-ona, pirrolidin-1-ilo, tiomorfolin-4-ilo, S-dioxotiomorfolin-4-ilo, -C CR13, -CH=CHR13 y C (=O) NR10R11;

o R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20 opcionalmente sustituidos por uno o más grupos elegidos entre F, Cl, Br, I, CH3, C (CH3) 3, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C6H5, piridin-2-ilo, 6-metil-piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, tetrahidro-furanocarbonilo, 2-metoxi-fenilo, benzoílo, ciclopropilmetilo, (tetra-furan-2-il) metilo, 2, 6-dimetil-morfolin-4-ilo, 4-metilpiperazina-carbonilo, pirrolidina-1-carbonilo, ciclopropanocarbonilo, 2, 4-difluor-fenilo, piridin-2-ilmetilo, morfolin-4-ilo, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -COCF3, -COCH3, -COCH (CH3) 2, -NO2, NHCH3, -N (CH3) 2, -N (CH2CH3) 2, -NHCOCH3, -NCH3COCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2S (O) 2NHCH3, -CH2S (O) 2CH2CH3, -S (O) 2NHCH3, -S (O) 2CH2CH3, -S (O) 2NH2, -S (O) 2N (CH3) 2 y -S (O) 2CH3; R10, R11 y R12 se eligen con independencia entre H, alquilo C1-C12, - (alquileno C1-C12) - (heterociclilo C2-C20) , - (alquileno C1-C12) - (arilo C6-C20) , - (alquileno C1-C12) - (carbociclilo C3-C12) , alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, carbociclilo C3-C12, heterociclilo C2-C20, arilo C6-C20 y heteroarilo C1-C20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -C (CH3) 2OH, -CH2C (CH3) 2OH, -CH2CH (CH3) OH, -CH2CO2H, -CH2CO2CH3, -CH2NH2, - (CH2) 2N (CH3) 2, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C (O) CH3, -C (O) CH (OH) CH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON (CH3) 2, -C (CH3) 2CONH2, -NH2, -NO2, -N (CH3) 2, -N (CH3) C (CH3) 2CONH2, -N (CH3) CH2CH2S (O) 2CH3, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, =O (oxo) , -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2OH, -OP (O) (OH) 2, -SCH3, -S (O) 2CH3, -S (O) 2NH2, -S (O) 2N (CH3) 2, -CH2S (O) 2NHCH3, -CH2S (O) 2CH2CH3, -S (O) 2NHCH3, -S (O) 2CH2CH3, pirrolidin-1-ilo, 2ºxopirrolidin-1-ilo, ciclopropilo, ciclopentilo, oxetanilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y 4-morfolinilo; o R10 y R11 si están unidos a un átomo de nitrógeno, entonces junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterociclilo C2-C20 o heteroarilo C1-C20, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más grupos elegidos con independencia entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N (CH3) 2, -NHCOCH3, -NHS (O) 2CH3, -OH, oxo, -OCH3, -OCH2CH3, -S (O) 2NH2, -S (O) 2CH3, -CH (CH3) 2, -CH2CF3, -CH2CH2OH y -C (CH3) 2OH; y R13 se elige entre H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N (CH3) 2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON (CH3) 2, -NO2 y -S (O) 2CH3.

2. Los compuestos de la reivindicación 1, en los que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; y Z4 es CR4.

3. Los compuestos de la reivindicación 1 ó 2, en los que B es una estructura de la fórmula (a) , (b) , (d) o (e) .

4. Los compuestos de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en los que A es -C (=O) NR5R6, en el que R5 es CH3 y R6 es fenilo sustituido por uno o más F o un grupo de la fórmula (ii) , (iii) , (iv) , (v) , o (vi) :

N

N

N

(ii) ,

(iii) ,

N (iv) ,

N

N

N

N

NH2

N

F

(v) ,

(vi) N

N

N

N Cl N

F N

5. Los compuestos de la reivindicación 4, en los que Z1 es CR1; Z2 es CR2; Z3 es CR3; y Z4 es CR4; B es una estructura de la fórmula (a) o (d) ; y A es un grupo de la fórmula (ii) o (vi) .

6. Los compuestos de la reivindicación 1 de la fórmula Ih o Ii:

R1 R1

OR2

O

R2 R3

R3

N R4

R4

N

N

N

A Ih AIi en las que R1, R2, R3, R4 y A tienen los significados definidos en la reivindicación 1. 10

7. Los compuestos de la reivindicación 6 de la fórmula Ih, en la que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, Br, -C (O) NH2

o 1- (2-metanosulfonil-etil) -azetidin-3-ilo, R3 es hidrógeno o piperidin-4-ilo, R4 es hidrógeno y A es 2-[2- (2, 4-difluorfenil) -2H-[1, 2, 4]-triazol-3-ilo o 2-clorofenil) -2H-[1, 2, 4]-triazol-3-ilo; o de la fórmula Ii, en la que R1 es hidrógeno; R2 es hidrógeno, F o un grupo de la fórmula HO

HH3C

N O

O

H3C CH3

CH3

NCH3

N

N

N

H2N

N HO

N

HON

N

N CH3

, , , , , O

H

N

N

HO N

N

O

o ;

R3 es hidrógeno o -C (O) NH2; R4 es hidrógeno y A es 1-iso-propil-1H-[1, 2, 4]triazol-5-ilo, 1-isopropil-3-metil-1H[1, 2, 4]triazol-5-ilo, 1-isopropil-3-amino-1H-[1, 2, 4]triazol-5-ilo o 1- (2-clorofenil-1H-[1, 2, 4]triazol-5-ilo. 20

8. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 y un vehículo, lubricante, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y que opcionalmente contiene además un agente terapéutico adicional elegido entre un agente quimioterapéutico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para tratar enfermedades cardiovasculares, un agente para tratar enfermedades hepáticas, un agente antiviral, un agente para tratar trastornos sanguíneos, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

9. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer. 30

10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7 para el uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico del cáncer.

11. Un kit para tratar un estado patológico mediado por la PI3K, que consta de (a) una primera composición farmacéutica que contiene un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 6; y (b) las instrucciones de uso.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 elegido del grupo constituido por:

N- (2, 4-difluorofenil) -N-metil-4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-2-carboxamida, 2- (1- (2-clorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-carboxamida, 2- (1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -8-bromo-4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol, 2- (1- (2-clorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -8- (pirazol-4-il) -4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -8-bromo-4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol, 2- (1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol-8-carboxamida, 2- (4-isopropil-4H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (pirazol-4-il) -4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9-N-metil-4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol-9-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9-N- (2-hidroxietil) -4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol-9-carboxamida, (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) (S-dioxotiomorfolino) metanona, (4- (2-hidroxipropan-2-il) piperidin-1-il) (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) metanona, 9- (1-isopropil-1H-pirazol-5-il) -6, 7-dihidroimidazo[1, 2-d]pirido[3, 2-b][1, 4]oxazepin-3-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-pirazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-carboxamida, N- (2-hidroxi-2-metilpropil) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin9-carboxamida, (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-9-il) (S-dioxotiomorfolino) metanona, (4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin- 9-il) metanona, N- (2- (metilsulfonil) etil) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4] oxazepin-10-carboxamida, (4-isopropilpiperazin-1-il) (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4] oxazepin-10-il) metanona, N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo [1, 2-[1, 4]oxazepin-10-carboxamida, (4- (2-hidroxietil) piperazin-1-il) (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo [1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) metanona, morpholino (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 10-il) metanona, (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-9-il) (4- (2, 2, 2-trifluoroetil) piperazin-1-il) metanona, N- (1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d] [1, 4]oxazepin-9-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N- (isoxazol-3-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin- 9-carboxamida, N- (1H-pirazol-4-il) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin9-carboxamida, 2- (4- ( (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin9-il) metil) piperazin-1-il) etanol, (4-hidroxipiperidin-1-il) (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d] [1, 4]oxazepin-10-il) metanona, 9- (piperidin-4-il) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepina, N- ( (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[ 1, 5-d][1, 4]oxazepin-9-il) metil) pirazin-2-amina, 2-hidroxi-1- (4- ( (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d] [1, 4]oxazepin9-il) metil) piperazin-1-il) etanona, 2- (1-isopropil-11H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N- (2- (metilsulfonil) etil) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d] [1, 4]oxazepin9-carboxamida, 2- (1- (2-clorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N- (2- (metilsulfonil) etil) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4] oxazepin-9-carboxamida, 2- (1- (2-clorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-][1, 4] oxazepin-10-carboxamida, (2- (1- (2-clorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) (4-isopropilpiperazin- 1-il) metanona, 2- (1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imida zo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-carboxamida,

2. (4-cyano-1-isopropil-1H-pirazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carboxamida, 2- (1- (2-clorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N-metil-5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carboxamida, N- (2-hidroxietil) -N-isopropil-4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-2-carboxamida, 4- ( (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-9-il) metil) piperazin- 2-ona, 2- (4- (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin9-il) piperidin-1-il) etanol, 2- (4- (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d] [1, 4]oxazepin9-il) piperidin-1-il) acetamida, 9- (azetidin-3-il) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepina, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (piperazine-1-carbonil) -4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol, 2- (4-isopropil-4H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9-N- (1- (2-hidroxietil) -1H-pirazol-4-il) -4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino 4, 5-d]pirazol-9-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (1- (metilsulfonil) azetidin-3-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d] [1, 4]oxazepina, 1- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d] [1, 4]oxazepin-9-il) azetidin1-il) etanona, 2-hidroxi-1- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin9-il) azetidin-1-il) etanona, 2-hidroxi-1- (4- (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin9-il) piperidin-1-il) etanona, 9- (1- (2- (metilsulfonil) etil) piperidin-4-il) -2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo []pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepina, ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazin-1-il) (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[ 1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) metanona, 2- (1- (2-clorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9-piperid-4-il-4, 5-dihidrobenzo-2H-oxepino[4, 5-d]pirazol, 2- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin- 1-il) acetamida, N- (azetidin-3-il) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-9-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (1- (2- (metilsulfonil) etil) azetidin-3-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5d][1, 4]oxazepina, N-metil-2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N-metil-5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carboxamida, 2- (-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -10- (1H-pirazol-4-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina, 2- (1- (2-clorofenil) -1H-imidazol-2-il) -N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4] oxazepin-10-carboxamida, (2- (1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) (4- (2hidroxietil) piperazin-1-il) metanona, N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4] oxazepin-9-carboxamida, N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -2- (1- (S-dioxo-tetrahydrothiophen-3-il) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo [f]midazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-carboxamida, 2- (1- (2-clorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N- (1-hidroxi-2-metilpropan-2-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2d][1, 4]oxazepin-9-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (1- (piridin-4-ilmetil) azetidin-3-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d] [1, 4]oxazepin, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N- (1-isopropilazetidin-3-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin9-carboxamida, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N-methoxy-5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carboxamida, 2- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin- 1-il) etanol, 2- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -4, 5-dihidrobenzo[b]pirazolo[1, 5-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin- 1-il) -2-metilpropan-1-ol, 2- (1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -8- (1- (2- (metilsulfonil) etil) azetidin-3-il) -4, 5-dihidrobenzo2H-oxepino[4, 5-d]pirazol, 2- (3-{2-[2- (2, 4-Difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diazabenzo[e]azulen8-il}-azetidin-1-il) -acetamida, N-hidroxi-2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carboxamida, 2- (1- (2, 4-difluorofenil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -N-metil-5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-carboxamida, 2-[2- (2, 4-difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-9-[1- (2-metanesulfonil-etil) -piperidin-4-il]-4, 5-dihidro2H-6-oxa-1, 2-diaza-benzo[e]azuleno, 2-{4-[2-{2-Isopropil-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il) -4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-pirazol1-il}-etanol;

1. (4-{2-[2- (2, 4-Difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diazabenzo[e]azulen9-il}-piperidin-1-il) -2-metil-propan-2-ol, 2- (4-{2-[2- (2, 4-Difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diazabenzo[e]azulen9-il}-piperidin-1-il) -acetamida, 2- (4-{2-[2- (2, 4-Difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diazabenzo[e]azulen9-il}-piperidin-1-il) -etanol, 1- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-pirazol- 1-il) -2-metilpropan-2-ol, 2-{3-[2- (2-Isopropil-2H-[1, 2, 4]triazol-3-il) -4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diaza-benzo[e]azulen-8-il]-azetidin1-il}-acetamida, 2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-pirazol- 1-il) etanol, 1- (3-{2-[2- (2, 4-Difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diazabenzo[e]azulen8-il}-azetidin-1-il) -2-metil-propan-2-ol, menthil 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carboxilato, metil 2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carboxilato, 2- (4- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-il) -1H-pirazol-1-il) etanol, 10-bromo-2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin, [4-{2-[2- (2, 4-Difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diazabenzo[e]azulen9-il}-1- (2-metanesulfonil-etil) -piperidin-4-il]-metanol, 2- (4-{2-[2- (2, 4-Difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diazabenzo[e]azulen9-il}-piperidin-1-il) -2-metil-propan-1-ol, 1- (4- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-il) -1H-pirazol-1-il) -2-metilpropan-2-ol, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (1- (2- (metilsulfonil) etil) azetidin-3-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d] [1, 4]oxazepin, 2- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin- 1-il) acetamida, (1-aminociclopropil) (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-il) azetidin-1-il) metanona, 9-bromo-2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin, 1- (4- (2- (1-isopropil-4-metil-1H-imidazol-2-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-pirazol- 1-il) -2-metilpropan-2-ol, 2- (4- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-il) -1H-pirazol-1-il) -2-metilpropanamida, 2- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin- 1-il) -N, N-dimetiletanesulfonamida, 2- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin- 1-il) -N, N-dimetilacetamida, 9- (4, 4-dimetil-4, 5-dihidrooxazol-2-il) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin, N-isopropil-2- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin-1il) acetamida, 2- (3-{2-[2- (2, 4-Difluoro-fenil) -2H-[1, 2, 4]triazol-3-il]-4, 5-dihidro-2H-6-oxa-1, 2-diazabenzo[e]azulen8-il}-azetidin-1-il) -etanol, 1- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazapin-9-il) -1H-imidazol- 1-il) -2-metilpropan-2-ol, 3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) piridin2 (1H) -ona, 9- (1- (2- (3-fluoroazetidin-1-il) etilsulfonil) azetidin-3-il) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo [f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin, 2- (3- (2- (1-isopropil-11H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin- 1-il) -2-metilpropanamida, 2- (4- (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d] [1, 4]oxazepin9-il) -1H-pirazol-1-il) etanol, 2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-imidazol- 1-il) etanol, 2- (5- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-imidazol- 1-il) etanol, 2- (1- (2-morpholinoetil) -1H-imidazol-2-il) -10- (1H-pirazol-4-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin, 2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (1- (2-morpholinoetil) -1H-pirazol-4-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo [1, 2-d][1, 4]oxazepina, 2- (4- (2- (3-amino-1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin9-il) -1H-pirazol-1-il) etanol, 2- (3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) azetidin- 1-il) -N-metilacetamida, 1- (4- (2- (3-amino-1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin9-il) -1H-pirazol-1-il) -2-metilpropan-2-ol, 1- (4- (2- (1-isopropil-1H-imidazol-2-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-pirazol- 1-il) -2-metilpropan-2-ol, 2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imdazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-pirazol- 1-il) -2-metilpropanamida, ácido 2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-pirazol-1-il) -2-metilpropanoico, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (1H-pirazol-4-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[ 1, 2-d][1, 4]oxazepin, 3- (2- (1- (2, 2, 2-trifluoroetil) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) piridin- 2 (1H) -ona, 5- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d] [1, 4]oxazepin-9-il) piridin-2-amine, 2- (4- (2- (1-isopropil-3-methy) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin9-il) -1H-imidazol-1-il) etanol, 2- (2- (9- (1- (2-hidroxi-2-metilpropil) -1H-pirazol-4-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[ 1, 2-d][1, 4]oxazepin- 2-il) -1H-imidazol-1-il) -N-metilacetamida, N, N-dietil-2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-il) -1H-pirazol-1-il) etanamina, 5- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) pirimidin2-amina, 9- (1H-imidazol-5-il) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (1- (2- (metilsulfonil) etil) piperidin-4-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo- [1, 2-d, [1, 4]oxazepina, 2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) piperidin- 1-il) acetamida, 2-hidroxi-1- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) piperidin1-il) -2-metilpropan-1-ona, (2S) -2-hidroxi-1- (3- (4- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-il) -1H-pirazol-1-il) azetidin-1-il) propan-1-ona, 2- (4- (2- (3-amino-1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin9-il) -1H-imidazol-1-il) etanol, 2- (3- (4- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-il) -1H-pirazol-1-il) azetidin-1-il) etanol, 5- (5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-2-il) -1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-3-amina, 2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidroimidazo[1, 2-d]pirido[4, 3-f][1, 4]oxazepina, 2- (I-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -10- (4-metilpiperazin-1-il) -5, 6-dihidroimidazo[1, 2-d]pirido[4, 3-f][1, 4]oxazepina, 2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (pirimidin-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina, 9- (5-fluoropiridin-3-il) -2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina, 2- (3-amino-1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-carbonitrilo N- (5- (2- (1-isopropl-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) piridin- 2-il) acetamida, 9-bromo-2- (1-isopropil-3- (metilthio) -1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin, 5- (9- (5-fluoropiridin-3-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-2-il) -1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol- 3-amine, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (1- (tetrahydro-2H-piran-2-il) -1H-imidazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo [1, 2-d][1, 4]oxazepin, 3- (4- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin- 9-il) -1H-pirazol-1-il) -2-metilpropanamida, 2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (piridin-3-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina, 5- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -N, N-dimetilpirimidin-2-amine, 5- (5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-2-il) -1-isopropil-N-metil-1H-1, 2, 4-triazol-3-amina, N-isopropil-2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin9-il) piperidin-1-il) acetamida, 2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) piperidin-1-il) -N, 2dimetilpropanamida, 2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) piperidin-1-il) -N, Ndimetiletanesulfonamida, 2- (4- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) piperidin-1il) acetamida, ácido 2- (4- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H- pirazol-1-il) -2-metilpropanoico, 1- (4- (2- (-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) -1H-imidazol1-il) -2-metilpropan-2-ol, 5- (9-fluoro-5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-2-il) -1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-3-amina, 2- (4- (2- (3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d] [1, 4]oxazepin-9-il) -1H-pirazol-1-il) etanol, 2- (4- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d] [1, 4]oxazepin-9-il) -2-metil-1H-imida- zol-1-il) etanol, 2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -9- (2-metil-1- (2- (tetrahidro-2H-piran-2-iloxi) etil) -1H-imidazol-4-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepina, 5- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-9-il) pirimidin-2-amina, 5- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo[1, 2-d][1, 4]oxazepin-10-il) piridin-2 (1H) -ona, N- (azetidin-3-il) -2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidroimidazo[1, 2-d]pirido[4, 3-f][1, 4]oxazepin-10-amine, 3- (2- (1-isopropil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidroimidazo[1, 2-d]pirido[4, 3-f][1, 4]oxazepin-10-y) amino) propan- 1, 2-diol, 3- (2- (1-isopropil-3-metil-1H-1, 2, 4-triazol-5-il) -5, 6-dihidrobenzo[f]imidazo

 

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