Compuestos de aminopirimidina y sus sales, proceso de preparación y su uso farmacéutico.

Un compuesto de aminopirimidina de fórmula general (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

**Fórmula**

en el que,

R1 es seleccionado de piridinilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno,alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano,nitro, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi; o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo oheteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, alquilo, amino,alcoxi C1-4 lineal o ramificado o nitro; o R2 y R3 forman anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 - 7 eslabonessustituido o sin sustituir junto con los átomos de carbono unidos al mismo, en el que el sustituyente esseleccionado de halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, o haloalcoxi;R4 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano; o alquilo, cicloalquilo,alquenilo, alquinilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino ohidroxi;

R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, metilendioxi, haloalcoxi, amino; oalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente esseleccionado de halógeno, amino o hidroxi;

R6 es seleccionado de hidrógeno, o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,heterociclo, alquilo heterocíclico sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno,amino o alquilo C1-4;

m ≥ 0, 1, 2 o 3;

n ≥ 0, 1, 2 o 3;

Q es piridinileno;

Z es seleccionado de arilo o heteroarilo ;

L es seleccionado de -NR7CO- y -CONR8-; en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno,alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado dehalógeno, amino o hidroxilo,

Dicho "alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxi", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclilo" como se usa enla presente memoria siendo definido como sigue:

ÁMBITO DE LA INVENCIÓN

La presente invención hace referencia a compuestos de aminopirimidina de fórmula general (I) y sus sales, un método para la preparación de los mismos y sus usos en la preparación de un fármaco para tratar enfermedades celulares proliferativas (p. ej., cánceres) o independientemente o en combinación con otros compuestos farmacéuticos.

ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA

Más del 95% de los pacientes que sufren leucemia mieloide crónica se encontró que tienen traslocación cromosómica que da lugar a la formación de proteína de fusión BCR-ABL y por ello la actividad de elevada expresión de ABL tirosinaquinasa. En consecuencia, la leucemia mieloide crónica se ha convertido en el objetivo terapéutico del Imatinib. Como la célula K562 de la leucemia mieloide crónica humana expresa la proteína Bcr-Abl, es el modelo celular convencional para estudiar fármacos dirigidos a la BCR-ABL. [0003] En la técnica actual, por ejemplo, se ha usado un interferón recombinante a-2a para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica. Este fármaco presenta un amplio espectro de función antivirus, antitumoral y regulación inmune. El interferón se une con los receptores de la superficie celular, y por ello induce la generación de una diversidad de proteínas antivirus en las células para inhibir el crecimiento de virus en ellas y también refuerza las funciones inmunes, tales como incrementar la capacidad de fagocitosis de los macrófagos y la toxicidad celular de los linfocitos hacia las células destino, y refuerza la función de las células asesinas naturales. [0004] Los derivados de la 2-pirimidinamina, tales como el Imatinib, también han sido descritos para usar en el tratamiento de cánceres (EP 0 564 409) o como inhibidores de la proteína quinasa para usar en el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas (WO 98/11095) . [0005] Recientemente, se ha utilizado Gleevec, concretamente Imatinib, como el tratamiento de primera elección para la leucemia granulocítica crónica. Sin embargo, se encontró resistencia al fármaco en algunos pacientes después de la administración. Como se comunicó en algunos nuevos estudios, la segunda generación de Gleevec puede superar la resistencia a Gleevec en los pacientes. Gleevec se une con la BCR-ABL y por consiguiente inhibe la actividad de la BCR-ABL. BCR-ABL es una enzima que favorece el crecimiento de los leucocitos. En la mayoría de los casos, la mutación de la BCR-ABL produce resistencia al fármaco, que cambia la forma de la enzima y por ello no permite que los fármacos se unan a ella. Neil P. Shah y colaboradores aislaron un mutante de imatinib, concretamente BMS-354825, que presenta menor selectividad para la enzima BCR-ABL. Los experimentos se realizaron usando el modelo de ratón con leucemia y el cultivo de células de paciente leucémico, y los resultados muestran que BMS-354825 es más efectivo que el Imatinib. Además, BMS-354825 puede vencer la mayoría de la resistencia al Imatinib sin presentar toxicidad significativa. (Alrededor del 15-20% de la resistencia al Imatinib está originada por otro tipo de mutación, y este nuevo fármaco es ineficaz en estos casos) . Actualmente, BMS-354825 ha entrado en el ensayo clínico fase I (Overriding Imatinib Resistance with a Novel ABL Kinase Inhibitor, Neil P. Shah, y col.) . [0006] Antes del descubrimiento de Imatinib, IFN-a, arabinósido de citosina y telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) se usaron independientemente o en combinación para el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia (Ph) positiva. Aún cuando estos fármacos han sido ampliamente usados, aún hay muchos efectos poco satisfactorios en su empleo.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

El objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos de aminopirimidina de fórmula general (I) y sus sales, así como el método para la preparación de los mismos, y facilitar su uso para tratar enfermedades celulares proliferativas (p. ej., cánceres) o independientemente o en combinación con otros compuestos farmacéuticos.

El objeto de la presente invención se define en la presente memoria mediante las reivindicaciones 1 a 23. [0009] El objetivo de la presente invención se consigue mediante las soluciones técnicas descritas a continuación. En la presente memoria se declara un compuesto de aminopirimidina de fórmula general (I) o la sal del mismo: en el que R1 es seleccionado de arilo, heteroarilo, o heterociclo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, alquilo, amino, alcoxi o cicloalquilo C1-4 lineal o ramificado; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi; o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, alquilo, amino, alcoxi C1-4 lineal o ramificado o nitro; o R2 y R3 forman anillo carbocíclico o heterocíclico de 4 a 7 eslabones, sustituido o sin sustituir junto con los átomos de carbono unidos al mismo, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi; R4 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano; o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino o hidroxi; R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, metilendioxi, haloalcoxi, amino; o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino o hidroxi; R6 es seleccionado de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, o alquilo heterocíclico sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino o alquilo C1-4; m = 0, 1, 2 o 3; n = 0, 1, 2 o 3; Q es seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclo; Z es seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclo; L es seleccionado de:

(1) -NR7CO-,

(2) -CONR8-,

(3) -NR9SO2-,

(4) -SO2NR10-,

n = 0, 1, 2 o 3; Q es seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclo; Z es seleccionado de arilo, heteroarilo o heterociclo; L es seleccionado de:

(1) -NR7CO-,

(2) -CONR8-,

(3) -NR9SO2-,

(4) -SO2NR10-,

(5) NR11COO-,

(6) -NR12CONR13-, y

(8) -OCONR14-;

en el que R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 son cada uno independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino o hidroxilo. [0010] El objetivo de la presente descripción se consigue además por las siguientes soluciones técnicas, en las que el compuesto mencionado anteriormente de fórmula general (I) o la sal del mismo se caracteriza en que R1 es seleccionado de heteroarilo sustituido o sin sustituir, heteroarilo de 6 eslabones preferiblemente sustituido o sin sustituir, y más preferiblemente ciclopiridinil sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado. [0011] El objetivo de la presente descripción se consigue además por las siguientes soluciones técnicas, en las que el compuesto mencionado anteriormente de fórmula general (I) o la sal del mismo se caracteriza en que R2 y R3 son seleccionados de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino, ciano, nitro; o alquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno; preferiblemente hidrógeno o halógeno, en el que halógeno se refiere a átomo de flúor, cloro, bromo y yodo. [0012] También se describen en la presente memoria las siguientes soluciones técnicas, en las que el compuesto mencionado anteriormente de fórmula general (I) o la sal del mismo se caracteriza en que R4 es seleccionado de alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o sin sustituir, preferiblemente alquilo sustituido o sin sustituir, y más preferiblemente alquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno o amino. [0013] También se describen en la presente memoria las siguientes soluciones técnicas, en las que el compuesto mencionado anteriormente de fórmula general (I) o la sal del mismo se caracteriza en que R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, nitro, o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o sin sustituir; preferiblemente hidrógeno, halógeno, o alquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de aminopirimidina de fórmula general (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo:

en el que, R1 es seleccionado de piridinilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, alquilo C1-4 lineal o ramificado; R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi; o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo o heteroarilalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, alquilo, amino, alcoxi C1-4 lineal o ramificado o nitro; o R2 y R3 forman anillo carbocíclico o heterocíclico d.

4. 7 eslabones sustituido o sin sustituir junto con los átomos de carbono unidos al mismo, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano, nitro, hidroxi, alcoxi, o haloalcoxi; R4 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino, dialquilamino, ciano; o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino o hidroxi; R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, nitro, ciano, hidroxi, alcoxi, metilendioxi, haloalcoxi, amino; o alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino o hidroxi; R6 es seleccionado de hidrógeno, o alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, alquilo heterocíclico sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino o alquilo C1-4; m = 0, 1, 2 o 3; n = 0, 1, 2 o 3; Q es piridinileno; Z es seleccionado de arilo o heteroarilo ; L es seleccionado de -NR7CO- y -CONR8-; en el que R7 y R8 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo sustituido o sin sustituir, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno, amino o hidroxilo, Dicho "alquilo", "cicloalquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxi", "arilo", "heteroarilo", "heterocíclilo" como se usa en la presente memoria siendo definido como sigue:

- "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado C1-10,

- "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático saturado monocíclico C3-C10,

- "alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo no aromático, lineal o ramificado C2-10 que tiene al menos un doble enlace carbono carbono,

- "alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo cíclico, lineal o ramificado C2-10 que tiene al menos un triple enlace carbono carbono, "alcoxi" se refiere a un alquilo cíclico o no cíclico C1-10 con átomo de oxígeno en el mismo,

- "arilo" se refiere a cualquier anillo monocíclico o bicíclico estable, en el que cada anillo comprende hasta 7 átomos de carbono y al menos uno es anillo aromático,

"heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico estable, en el que cada anillo comprende hasta 7 átomos de carbono y al menos uno es anillo aromático conteniendo 1 a 4 heteroátomo (s) ,

- "heterociclo" se refiere a un anillo monocíclico que tiene 4 a 8 átomos, un anillo bicíclico que tiene 7 a 12 átomos, o un anillo tricíclico que tiene 1 a 16 átomos, en el que el anillo o anillos está compuesto de átomos de carbono y uno o más heteroátomos, y puede ser saturado o insaturado, en el que el heteroátomo es seleccionado de N, O y S, y N y S pueden ser oxidados si N y S son los heteroátomos; N puede ser amoniocuaternizado si N es el heteroátomo.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, amino, alquilamino, ciano, nitro; alquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno; preferiblemente hidrógeno o halógeno, en el que halógeno se refiere a flúor, cloro, bromo, yodo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que R4 es seleccionado de alquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o sin sustituir, preferiblemente alquilo sustituido

o sin sustituir, y más preferiblemente alquilo, cicloalquilo C1-4 sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno o amino.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que R5 es seleccionado de hidrógeno, halógeno, nitro; alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo sustituido o sin sustituir; preferiblemente hidrógeno, halógeno o alquilo, cicloalquilo sustituido o sin sustituir, en el que el sustituyente es seleccionado de halógeno o hidroxilo.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que R6 es seleccionado de heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, y heterociclilalquilo sustituido o sin sustituir, preferiblemente sustituido o sin sustituir heteroarilo, heterociclilalquilo, en el que alquilo y cicloalquilo C1-4 son los sustituyentes preferidos.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que m y n se seleccionan independientemente de 0, 1, 2 o 3.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que R7, o R8 es hidrógeno.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que el compuesto puede existir en forma enantiómera aislada de (R) , (S) , (RS) o (SS) , o en forma enriquecida en enantiómero, o las sales de los mismos.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que dicho compuesto forma una sal con un ácido que es seleccionado de ácido orgánico o ácido inorgánico.

10. El compuesto de la reivindicación 9 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que dicho ácido orgánico comprende ácido acético, ácido tricloracético, ácido propanoico, ácido butanoico, ácido aspártico, ácido para-toluenosulfónico, ácido maleico, y ácido láctico; y ácido inorgánico comprende ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico.

11. El compuesto de la reivindicación 9 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que dicho ácido es ácido clorhídrico o ácido metanosulfónico.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 8-11 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que dicho compuesto forma una sal con cantidad equivalente de un ácido.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que dicho compuesto forma una sal con una base, y dicha sal comprende metales alcalinos, metales alcalinotérreos o amonio cuaternario.

14. El compuesto de la reivindicación 13 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que dicho amonio cuaternario comprende NY4, en el que Y es alquilo C1-4.

15. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que dicho compuesto es un inhibidor de proteína quinasa.

16. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-15 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, caracterizado en que dicho compuesto comprende los siguientes compuestos:

4-[ (4-metilpiperacin-1-il) metil]-N-{6-metil-5-[ (4- (pirid-3-il) pirimid-3-il) amino]pirid-3-il}benzamida; 4-[ (4-etilpiperazin-1-il) metil]-N-{6-metil-5-[ (4- (pirid-3-il) pirimid-3-il) amino]pirid-3-il}benzamida; 4-[ (4-metilpiperacin-1-il) metil]-N-{6-metil-5-[ (4- (pirid-3-il) pirimid-3-il) amino]pirid-3-il}-3-fluorobenzamida; 4-[ (4-metilpiperacin-1-il) metil]-N-{6-metil-5-[ (4- (pirid-3-il) pirimid-3-il) amino]pirid-3-il}-3-clorobenzamida; 4-[ (4-metilpiperacin-1-il) metil]-N-{6-metil-5-[ (4- (pirid-3-il) pirimid-3-il) amino]pirid-3-il}-3 (trifluorometil) benzamida; 6-metil-N-{3- (4-metil-1H-imidazol-1-il) -5- (trifluorometil) fenil}-5-[4- (pirid-3-il) -2- (pirimidil) amino]nicotina; 6-metil-N-{4-[ (4-metilpiperacin-1-il) metil]-3- (trifluorometil) fenil}-5-[4- (pirid-3-il) -2- (pirimidil) amino]nicotina; 4-[ (4-metilpiperacin-1-il) metil]-N-{5-metil-4-