Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso.

Compuesto representado por la formula (I-3-4)**Fórmula**

en la que,

el anillo A° es benceno, piridina, pirimidina o pirazina;

el anillo A4 es benceno que puede estar susfituido con de 1 a 4 sustituyente(s) seleccionado(s)opcionalmente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carbociclico, anillo heterociclico,hidroxilo, alcoxilo C1-8, amino,

NRio,R105,

carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, nitro, ciano, atom° de halageno,

oxo, acilo, formilo y tri(alquil C1-6)sililo;

y R1°5 son cada uno independientemente un atom de hidrogeno o alquilo C1-8;

R1 es alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carbociclico que puede tener unsustituyente/sustituyentes, anillo heterociclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, hidroxilo,alcoxilo C1-8, mercapto, alquiltio C1-8, amino, NR °4R105, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, nitro, ciano,atom° de halOgeno, oxo, adlo, formilo y tri(alquil C1-8)sililo;

R2, R3, R6 y R7 son un atom de hidrogeno;

124 y R5, tornados junto con su atom de carbono de union forman cicloalquilo C3-8;

X1 y Z1 son un enlace sencillo;

Yi es -C(≥0)-, -C(≥0)NR103-;

R1°3 es un atom° de hidrOgeno;

B es (1) alquilo C1-8, alquenilo C2-8 o alquinilo C2-8 que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyente(s)seleccionado(s) opcionalmente de hidroxilo, mercapto, amino, carboxilo, nitro, ciano, mono o dialquil C1-6-amino, alcoxilo C1-6, alquil C1-6-carboniloxilo, alquiltio C1-6, atom de halogen°, acilo, anillo carbociclicoque puede tener un sustituyente/sustituyentes, anillo heterociclico que puede tener unsustituyente/sustituyentes, o (2) benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyente(s)seleccionado(s) opcionalmente de alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, un anillo carbociclico, unanillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo C1-8, amino, NR104R105, carboxilo, alcoxi C1-6-carbonilo, nitro, ciano,un atom° de halOgeno, oxo, acilo, formilo y tri(alquil C1-6)sililo; y

t es 0 o un nOmero entero de 1 a 5, una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

Compuesto heterociclico Irielclica novedoso La presente invención se refiere a un compuesto d'e anillo heterocídico triciclico novedoso util para prevenir ylo tratar una enfermedad provocada por estrés, a un procedimiento para la preparación del mismo y a su uso.

En 1977, se identificO el receptor milocondrial de bl:mzodiazepinas (a continuación en el presente documento, se abrevia como MBR) como un receptor que es diferente de un sitio de unión a benzodiazepinas en receptores GABA, .., al Que las benzodiazepinas (Science, 198.849-851 ("1977) , Proc. Natl. Acad Sci., 89. 3805-3809 (1977» . A pesar de que no se ha aclarado necesariamente una función fisiológica, se ha notificado que esta implicado en la slntesis de esteroides, la diferenciación y proliferación de células y la modulación de la función inmunitaria, etc. En el tejido periférico, hay MBR en células del sistema inmunitaric) tales como glóbulos rojos, plaquetas, monocitos y macrófagos además de en la corteza suprarrenal, corazón, músculo liso, rinones, pulmones, testículos y en el sistema nervioso central en el plexo coroideo. glándula pineal, bulbo olfativo. corteza cerebral e hipocampo, etc. las células que expresan MBR en el sistema nervioso central se amocen prinCipalmente como células de la gUa. Se han usado como un marcador de gliosis de modo que aumenta el nivel de expresión de MBR junto con la enfermedad neurodegenerativa tal como la enfennedad de Alzht!imer, isquemia cerebral, esclerosis múltiple y enfennedad de Huntington, etc.

Hay MBR en la membrana externa mitocondrial, que transportan coleslerol desde el inlerior de la célula hasta la membrana inlema de las mitocondrias que es el sitio activo de P-450scc. los esteroides sintetizados en el cerebro se denominan neuroesteroides. El colesterol, que t!S el precursor de esteroides, se convierte en pregnenolona metabolizado con la enzima P-450scc de escisión de cadenas laterales. Esle proceso es el primer proceso del sistema de producción de esteroides. Sin embargo, se ha indicado que este proceso de transporte era el proceso determinante de la velocidad en el sistema de produ, :ción de esleroides más que el metabolismo con P-450scc. Se ha pensado que el contenido de neuroesteroides en el cerebro podría ajustarse si pudiera regularse la función de MBR. En realidad, se ha notificado que un inhibidor de la unión de diazepam (a continuación en el presente documento, puede abreviarse como 081) , que se identificó como un ligando endógeno de un sitio de unión a benzodiazepinas en receptores GASA" y MBR, promovía la sintesis de pregnenolona en la fracción mitocondrial derivada de células de cerebro y glioma de rata .

Se ha notificado que el contenido de OSI en el hipocampo aumentó aplicando un estimulo estresante sonoro a ratas y que aumentó la concentración de OSI en el liquido cefalorraquídeo de pacientes con estado deprimido. Por tanlo, se espera que la cantidad de producción de neuroesteroides pueda aumentarse en condiciones de estrés. Como los resultados del experimento apoyaban eslo, se ha notificado que el diverso contenido de neuroesteroides en el cerebro aumentó aplicando estimulos estresantes a ratas, tales como natación forzada, descarga en la pala, exposición a y restricción de dióxido de carbono, etc.

los neuroesteroides regulan la función de diversos mceptores y canales iónicos poSitiva o negativamente según los tipos de los mismos. Por ejemplo, aunque el sulf;;¡to de pregnenolona y el sulfato de dehidroepiandrosterona controlan la función de receptores GAB~, la progesterona, alopregnenolona y tetrahidroxlcorticosterona la activan. Además. a pesar de que el sulfato de pregnenolona también controla la función de receptores de glutamato tipo AMPNkainato, receptores de glicina y canales de caldo dependientes de voltaje, activa receptores de glutamato tipo NMDA Adicionalmente, la progesterona controla la función de receptores de acetilcolina asl como receptores de glicina. Además, a pesar de que el sulfato de dl9hidroepiandrosterona activa la función de receptores 0", la progesterona la controla de manera adversa. Por tanto, se ha pensado que como resultado de que el equilibrio entre un sistema de sel'\alización excitador '1 un sistema de senalizaciOn inhibidor se colapsaba por el contenido de neuroesteroides en el cerebro que variaba en condiciones de estrés, las diversas enfermedades relacionadas con el estrés podrían estar provocadas por cambios de actividades en el sistema nervioso, el sistema inmunitario y el sistema endocrino que estaban regulados por estos sistemas nerviosos. Además, considerando que se ha notificado que el sulfato de pregnenolona reforzaba la muerte c;elular inducida por NMDA en células neNiosas del hipocampo cultivadas y provocaba muerte celular tamla con fragmentación de AON en células de la retina neural, se sugiere que existe la posibilidad de que el sulfato de pregnenolona, al menos en parte, participe en la degeneración del área CAJ del hipocampo en condiciones de estrés.

Tal como se mencionó anteriormente, el equilibrio alterado entre un sistema de senalización excitador y un sistema de sei'\alizaciOn inhibidor provocado por una aplicación de estímulo estresante puede mejorarse hasta el estado de eqUilibrio deseado mediante el aumento o la inhibición de la producción de neuroesterOides, lo que es útil para la prevención o el tratamiento de enfermedades relacionadas con el estrés. Por tanto, se espera que los compuestos que lienen afinidad por MBR sean extremadamente utiles para la prevención y/o el tratamiento de estas enfermedades, si se administran.

El problema en la presente invención es que los compuestos que tienen afinidad por MBR puedan suministrarse como agentes preventivos y/o terapéuticos para enfermedades provocadas por estrés.

Como agente terapéutico para enfermedades relacionadas con el estrés, se conocen los compuestos representados por la fórmu la (A)

(en al que el anillo AA es un anillo monoc!dico carboclclico C5-S o un anillo monoheteroclclico de 5-8 miembro ~e tiene 1-2 átomo (s) de nitrógeno, 1-2 átomo (s) de oxigeno y/o un álomo de azufre; XA es -CHZ"", -O-_So, etc.; l' y

l2A son cada uno independientemente un enlace sencillo, alquileno Cl-4 o alquenileno C2·4; R1A y Rio. son cada uno independientemente alquilo Cl-B, etc.; mA y nA son O o un número entero de 1 a 4; RlA es un átomo de hidrógeno, el anillo BA, etc.; RolA es un átomo de hidrógeno, al:quilo CI-8, etc.; 1J1t es un átomo de oxigeno o un átomo de azufre) , o una sal farmacéuticamente aceptable de lo~s mismos (IJéase el documento W003/068753) .

Además, como compuesto triclclico (derivado de p··camolina) , se conocen los compuestos representados por la 10 fórmula (8)

OB

~~RJB

(R ) qBT _ I N. (S) ~N X~ B ~2B R'B Y

(en la que Roa es un átomo de halógeno, alquilo Cl·-6, etc.; R'B es arilo que puede estar sustituidos etc.; R2B es un átomo de hidrógeno, alquilo Cl-6, etc.; R3B es un átomo de hidrógeno, alquilo Cl-6, arilo, etc.; X es C (=O) , S02 C (=O) NR' B, etc.; Y es (CH2) nB arito, etc.; nB es 0-4.) , una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos o un solvato de los mismos, como inhibidores de la fosfodieslerasa (véase e/ documento W002/064591) .

Como resultado de que los presentes inventores reali'zaron investigaciones adicionales para hallar el compuesto que tiene afinidad por MBR. hallaron que los compuestos en la presente invención representados por la fórmula (1) cumplieron los propósitos y completaron la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a lo siguiente:

Un compuesto representado por la fórmula (1-3-4)

(l-3-4)

en la que, el anillo A3 es benceno, piridina, pirimidina o pirazina;

el anillo A· es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyenle (s) seleccionado (s) opcionalmente de 25 alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carbocidico, anillo helerocidico, hidroxilo, alcoxilo Cl-8, amino, NR'04R'OS, carboxilo, alooxi Cl-6-carbonilo, nilro, ciano, átomo de halógeno, oxo, acilo, formilo y tri{alquil Cl.6) sililo; R1000 y R1

O!i son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo Cl-8;

R1 es alquilo Cl-8, alquenilo C2-8, alquinilo C2·8, anillo carbociclico que puede tener un sustituyente/suslituyentes, anillo heterocíclico que puede tener un sustituyente/sustituyentes, hidroxilo, alcoxilo Cl-8, mercapto, alquiltio Cl-8, 30 amino, NR'04R'05, carbo) (ilo, alcoxi C1-6-carbonilo, ni"tro, ciano, átomo de halógeno, oxo, acilo, formilo o tri (alquil C1

B) siliIO:

R2, R3, Re y R7son un átomo de hidrógeno;

R· y R~, lomados junio con su ~Iomo de carbono de unión forman cidoalquilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la fórmula (1-3-4)

(\

R"4 R' _, Ra ;

R1. (l-) -4)

N-X'-Y'-Z1-e R'

en la que, 5 el anillo Al es benceno, piridina, pirimidina o pirazina; A4

el anillo es benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 susliluyente (s) seleccionado (s) opcionalmente de alquilo CI-8, a~uenilo C2·8, alquinilo C2-8, anillo carbociclico, anillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo C 1-8, amino, NR' R'O$, carboxilo, alcoxi Cl-6-carbonilo, nitro, ciano, átomo de halógeno, oxo, acilo, formilo y tri (alquil Cl-6) siliIO;

R'B4 y R'~son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o alquilo CI-8;

R' es alquilo CI -8, alquenilo C2-8, alquinilo C2-8, anillo carboclclico que puede tener un sustituyente/sustiluyentes, anillo helerociclico que Pcuede tener un sustituyonle/sustituyentos, hidroxilo, alcoxilo C1-8, mercapto, alquiltio Cl .B, arnino, NR 04R'I>5, carboxilo, alcoxi CI -6-carbonilo, nitro, ciano, álomo de halógeno, oxo, acilo, formilo y tri (alquil Cl -8) sililo;

R2, RJ, R' Y R7 son un átomo de hidrógeno; R4

y RS, tomados junto con su átomo de carbono de uniórl forman cicloalquil0 C3-B;

Xl y Zl son un enlace sencillo;

yl es -C (=O) -, _C (=O) NR'ro.:

RIOl

es un alomo de hidrógeno;

Bes (1) alquilo Cl -8, alquenilo C2-B o alquinilo C2-8 que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyente (s) seleccionado (s) opcionalmente de hidroxilo, mercaplo, amino, carboxilo, nitro, ciano, mono o dialquil C 1-6amino, alcoxil0 Cl-6, alquil CI-6-carboniloxilo, alquiltio Cl-6, átomo de halógeno, acilo, anillo carbocíclico que puede tener un suslituyenteJsustituyentes, anillo helerociclico que puede lener un sustituyente/sustituyentes, o (2) benceno que puede estar sustituido con de 1 a 4 sustiluyente (s)

seleccionado (s) opcionalmente de alquilo Gl -8, alquenilo C2-B , alquinilo C2·8, un anillo carbociclico, un anillo heterociclico, hidroxilo, alcoxilo Cl -8, amino, NR'04R'I>5, carboxilo, alcoxi CI-6-carbonilo, nilro, clano, un álomO de halógeno, oxo, acilo. formilo y trl (alquil CI-6) sililo; y

t es O o un numero entero de 1 a 5, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solva to del mismo.

2. Compueslo segun la reivindicación 1, en el que R4 y R5, tomados junio con su atomo de carbono de unión 30 forman ciclopropilo, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

3. Compuesto segun la reivindicación 1, en el que Al es benceno, una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

4. Compuesto según la reivindicaciÓfl 1, en el que D es alquilo C1-S o un benceno, una sal del mismo, un Nóxido del mismo o un solvato del mismo.

5. Compuesto segun la reivindicación 1, que se selecciona de

(1) N- (3, 5-dimetitfenil) .1- (3-fluorofenil ) -, , 9-dihidroespiro[beta-carbo!in-4. l' -clclopropano) -2 (3H) -carboxamida,

(2) N- (3, 5-dimetilfenil) ·1 - (3-fluorofenil) -1 , 9-dihidroespiro[beta-carbolin-4, l ' -ciclobutano) -2 (3H) -carboxamida,

(3) N- (3 , 5-dimetilfenil) -I- (J. f1uorofenil) -1 , 9-dihidroespiro[beta-carboHn-4 , 1 ' -clclopentano ) -2 (3H) -carboxamida,

(4) -acetil-1- (3-fluorofenil) -1 , 2, 3, 9-tetrahid tClespi ro[beta-carbolin-4, 1 ' -ciclopropano) ,

(5) 2-acetil.1. (3-fluorofenil) -1 , 2, 3, 9-tetrahidrclespiro[beta-carbolin-4, l ' -ciclobutano) , y

(6) 2-acetil-1. (3-fluorofenil) -1 , 2.3.9-tetrahidnJespiro (bela-ealbolin-4, 1 '-eiclopentanoj. una sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

6. Composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (1-3-4) segun la reivindicacioo 1, una sal del mismo, un N-Oxido del mismo o un solvato del mismo.

7. Compuesto representado por la fOrmula (1-3-4) según la reivindicadoo 1, lXIa sal del mismo, un N-óxido del mismo o un solvato del mismo, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad del intestino irritable.