Compuesto de aciltiourea o sal del mismo y uso del mismo.

Un compuesto aciltiourea representado por la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo C3-10opcionalmente sustituido, un grupo de hidrocarburo aromático C6-14 opcionalmente sustituido o un grupoheterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido,

o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático de seismiembros sustituidos opcionalmente con un grupo halo;

en la que el sustituyente de los grupos o estructuras opcionalmente sustituidos se selecciona del grupo queconsiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alcanoílo C1-6,un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo amino,un grupo alquilamino C1-6, un grupo alcanoilamino C1-6, un grupo alquilaminocarbonilo C1-6, un grupoalquilsulfonilo C1-6, un grupo de hidrocarburo aromático C6-14, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, ungrupo carbonilo heterocíclico saturado o insaturado, y un grupo oxo;

R3 representa un grupo alquilo C1-6;

R4' representa un átomo de halógeno; y

R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo dehalógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente, o un grupo alcoxiC1-3,

o una sal del mismo.

Compuesto de aciltiourea o sal del mismo y uso del mismo Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo compuesto de aciltiourea o a una sal del mismo, y al uso del mismo.

Antecedentes de la invención La enzima c-Met es una tirosina quinasa receptora identificada como protooncogén y exhibe su función fisiológica cuando está unida al HGF y sirve como ligando. En los tejidos normales, c-Met desempeña un papel en la regeneración, cicatrización de heridas y formación de órganos. No obstante, en muchas células de cáncer (cáncer de células renales, cáncer de estómago, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer pancreático, cáncer de ovarios, cáncer de células hepáticas, cáncer de cabeza y cuello, melanoma etc.) , están estimuladas la sobreexpresión, mutación o translocación de c-Met, lo que conduce a un estado excesivamente activado (Documento no patente 1) . En estas condiciones, c-Met desempeña un papel en la proliferación celular, infiltración/metástasis, tumorígénesis, neovascularización y anti-apoptosis (véanse los documentos no patente 2, 3 y 4) . Además, muchos estudios han revelado que la sobreexpresión y la elevación del nivel de activación de c-Met en células cancerosas se correlacionan negativamente con el pronóstico y se sabe que c-Met es un factor asociado con un mal pronóstico de cáncer (véanse los documentos no patente 5 y 6) .

Por tanto, si se administra un fármaco que inhibe específicamente la c-Met en células cancerosas/tumorales en las que c-Met se activa a través de su sobreexpresión, se inhibiría la proliferación, la infiltración y la metástasis de las células cancerosas más específica e intensamente, de modo que cabe esperar que el fármaco contribuya al tratamiento del cáncer, la prolongación de la vida de los pacientes y la potenciación de la CdV. Entretanto, en la terapia actual, dado que el nivel de expresión y el nivel de activación de c-Met sirven como índices de estratificación de los pacientes, los pacientes pueden recibir una terapia adecuada, que es muy preferible desde un punto de vista ético.

Hasta la fecha, se ha estudiado ampliamente el uso de compuestos aciltiourea como agentes farmacéuticos u otros agentes (véanse, por ejemplo, los documentos patente 1 a 7) . No obstante, nunca se ha notificado el compuesto de aciltiourea de la presente invención representado por la fórmula (I) , teniendo el compuesto un grupo aminocarbonilo que sirve como sustituyente en la posición 6 del anillo quinolina y un grupo alcoxi que sirve como sustituyente en la posición 7 del anillo quinolina.

Documentos relacionados de la técnica Documentos no patente Documento no patente 1: Cancer Letters, 225, p. 1-26 (2005) Documento no patente 2: J. Cell Biol. 111, p. 2097-2108 (1990) Documento no patente 3: Semin Cancer Biol, 11, p. 153-165 (2001) Documento no patente 4: Am. J. Pathol., 158, p. 1111-1120 (2001)

Documento no patente 5: Jpn. J. Cancer Res., 87, p. 1063-1069 (1996) Documento no patente 6: Cancer, 85 (9) , p.1894-1902 (1999)

Documentos patente 50 Documento de patente 1: WO 2001/047890 Documento de patente 2: WO 2002/032872 Documento de patente 3: WO 2003/000660 Documento de patente 4: WO 2005/030140 Documento de patente 5: WO 2005/121125

Documento de patente 6: WO 2006/104161 Documento de patente 7: WO 2006/108059

Sumario de la invención 60 Problemas que ha de resolver la invención Un objeto de la presente invención es proporcionar un agente antitumoral que exhibe un efecto inhibidor de c-Met excelente y que mitiga los efectos secundarios en virtud de que daña selectivamente las células tumorales en las que c-Met se expresa específicamente.

Medios para resolver los problemas Los presentes inventores han llevado a cabo extensos estudios con el fin de resolver el problema mencionado anteriormente y han descubierto que, en comparación con compuestos convencionales que tienen efecto inhibidor de c-Met, un compuesto de aciltiourea de la presente invención representado por la fórmula (I) , teniendo el compuesto un grupo aminocarbonilo que sirve como sustituyente en la posición 6 del anillo quinolina y un grupo alcoxi que sirve como sustituyente en la posición 6 del anillo quinolina, (1) tiene un efecto inhibidor de c-Met equivalente o superior al de los compuestos convencionales en los estudios in vitro, (2) exhibe daños más selectivos en las células tumorales en las que c-Met se sobreexpresa o está muy activada en comparación con las células tumorales en las que c-Met se expresa a un nivel bajo y las células normales, y (3) mitiga los efectos secundarios y exhibe una potente regresión tumoral el los estudios in vivo usando modelos de xenoinjerto. En otras palabras, los inventores han descubierto que el compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I) , que actúa de forma selectiva sobre las células tumorales en las que c-Met se expresa específicamente, mitiga los efectos secundarios y es útil como agente antitumoral excelente. La presente invención se ha conseguido sobre la base de este hallazgo.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención proporciona un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I) :

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo C3-10 opcionalmente sustituido, un grupo de hidrocarburo aromático C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático de seis miembros sustituidos opcionalmente con un grupo halo; R3 representa un grupo alquilo C1-6; R4 representa un átomo de halógeno; y R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente, o un grupo alcoxi C1-3,

o una sal del mismo. La presente invención también proporciona un agente farmacéutico que contiene como principio activo un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I) o una sal del mismo. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de aciltIourea representado por la fórmula (I) , o una sal del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también proporciona un compuesto de aciltourea representado por la fórmula (I) , o una sal del mismo, para producir un agente antitumoral. También se describe un procedimiento para tratar cáncer, que comprende administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de aciltiourea representado por la fórmula (I) , o una sal del mismo.

Efectos de la invención El documento patente 6 divulga un compuesto similar al compuesto de la presente invención, teniendo el compuesto divulgado un anillo quinolina y una estructura de aciltiourea. No obstante, el documento patente 6 no divulga un compuesto de este tipo que tiene un grupo aminocarbonilo como sustituyente en la posición 6 del anillo de quinolina, en el que el sustituyente es un rasgo característico de la presente invención. Como se muestra en los ejemplos de ensayo descritos a continuación en el presente documento, el compuesto de la presente invención, caracterizado por que tiene un grupo aminocarbonilo como sustituyente en posición 6 del anillo quinolina, exhibe en los ensayos in vitro una actividad inhibiera de la c-Met quinasa equivalente o superior a la del compuesto similar divulgado en el documento patente 6 (compuesto comparativo 1) . No obstante, bastante sorprendentemente, cuando se administra a una dosis a la cual el compuesto comparativo 1 sería tóxico, el compuesto de la presente invención no exhibió toxicidad (es decir, pérdida de peso corporal) . Por tanto, la dosis del compuesto se puede aumentar y se observó un potente efecto reductor del tumor en ratones atímicos sometidos a ensayos in vivo.

Como se ha descrito anteriormente, el compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo tiene una excelente acción inhibidora de c-Met en ensayos in vitro, la acción inhibidora de c-Met que tiene una selectividad elevada por las células tumorales en las que c-Met se expresa específicamente y exhibe un potente efecto reductor del tumor en los ensayos in vivo. Por tanto, el compuesto de la invención es un agente antitumoral útil que mitiga los efectos secundarios.

Las enfermedades tratadas mediante la administración de un fármaco que contiene el compuesto de la presente invención incluyen, por ejemplo, tumores malignos tales como cáncer de cabeza y cuello, cáncer de esófago, cáncer de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto aciltiourea representado por la fórmula (I) :

en la que: R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-3; R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo C3-10

opcionalmente sustituido, un grupo de hidrocarburo aromático C6-14 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido,

o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo aromático de seis miembros sustituidos opcionalmente con un grupo halo; en la que el sustituyente de los grupos o estructuras opcionalmente sustituidos se selecciona del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo alcanoílo C1-6, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo alquenilo C2-6, un grupo alcoxi C1-6, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-6, un grupo alcanoilamino C1-6, un grupo alquilaminocarbonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo de hidrocarburo aromático C6-14, un grupo heterocíclico saturado o insaturado, un grupo carbonilo heterocíclico saturado o insaturado, y un grupo oxo;

R3 representa un grupo alquilo C1-6; R4’ representa un átomo de halógeno; y R5 y R6, que pueden ser idénticos o diferentes entre sí, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente, o un grupo alcoxi C1-3,

o una sal del mismo.

2. El compuesto daciltiourea de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo de hidrocarburo aromático C614 opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, o R1 y R2

pueden formar, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno opcionalmente sustituido; R3 es un grupo alquilo C1-3; y cada uno de R5 y R6, que son iguales o diferentes, es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-3 que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente o un grupo alcoxi C1-3.

3. El compuesto daciltiourea de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R1 es un átomo de halógeno o un grupo metilo; R2 es un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo fenilo opcionalmente sustituido, o un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que tiene 1 o 2 átomos de nitrógeno o átomos de azufre, o R1 y R2 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un grupo pirrolidinilo opcionalmente sustituido o un grupo piperidinilo opcionalmente sustituido; R3 es un grupo metilo; R4 es un átomo de flúor o un átomo de cloro; R5 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; y R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo trifluorometilo o un grupo metoxi.

4. El compuesto de aciltiourea de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R1 es un átomo de 45 hidrógeno; R2 es un grupo alquilo C1-6 que puede tener un sustituyente, siendo dicho sustituyente un grupo hidroxiloi; un grupo cicloalquilo C3-10, un grupo alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alcanoilamino C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, un grupo de hidrocarburo aromátivo C6-14 opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido, un grupo heterocíclico-carbonilo saturado o insaturado opcionalmente 50 sustituido, un grupo alquilaminocarbonilo C1-6 opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico saturado o insaturado opcionalmente sustituido ; R3 es un grupo metilo; R4 es un átomo de flúor o un átomo de cloro; R5 es un átomo de hidrógeno; y R6 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un átomo de cloro.

5. El compuesto de aciltiourea de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R2 es un grupo alquilo C1-4 que puede tener un sustituyente, siendo dicho sustituyente un grupo hidroxilo; un grupo ciclohexilo, un grupo alcoxi C1-3 ;un grupo alquilamino C1-6, un grupo acetilamino, un grupo metilsulfonilo, un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5 a 7 miembros que tiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o de oxígeno, un grupo alquilaminocarbonilo C1-6, o un grupo heterocíclico-carbonio de 5 a 7 miembros que tienen de 1 a 2 átomos de nitrógeno y/o de oxígeno, en el que dicho alcoxi C1-3 puede tener además un grupo hidroxilo como sustituyente; dicho alquilaminocarbonilo C1-6 puede tener además como sustituyente un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi C1-6; dicho grupo heterocíclico puede además tener como sustituyente un grupo alquilo C1-6 o un grupo oxo; y dicho grupo heterocíclico-carbonilo puede además tener un grupo alquilo C1-como sustituyente, teniendo dicho grupo alquilo C1ºpcionalmente un átomo de halógeno o un grupo hidroxilo.

6. El compuesto de aciltiourea de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, en el que R2 es un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo o un grupo sec-butilo, en el que el sustituyente de uno cualquiera de dichos grupos alquilo es un grupo hidroxilo, un grupo ciclohexilo, un grupo metoxi, un grupo epoxi, un grupo isopropiloxi, un grupo dietilamino, un grupo acetilamino, iun grupo metilsulfonilo, un grupo fenilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo morfolino, un grupo dioxolanilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo piridilo, un grupo triazolilo, un grupo etialminocarbonilo o un grupo morflinocarbonilo; dicho grupo alcoxi puede tener además un grupo hidroxilo como sustiuyente; dicho grupo heterocíclico puede además tener como un sustituyente un grupo metilo o un grupos oxo; dicho grupo alquiamino puede tener además como un sustituyente un grupo hidroxilo o un grupo metoxi; y dicho grupo heterocíclico-carbonilo puede tener además como un sustituyente un átomo de flúor o un grupo metilo que opcionalmente tiene un grupo hidroxilo.

7. El compuesto daciltiourea de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que se selecciona del grupo que consiste en:

! 4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) tioureido) fenoxi) -7-metoxi-N-metilquinolina-6-carboxamida ! 4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) tioureido) fenoxi) -7-metoxi-N- (metoxietil) quinolina-6-carboxamida; ! 4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) tioureido) fenoxi) -7-metoxi-N- (2-morfolinoetil) quinolina-6-carboxamida; ! 4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) tioureido) fenoxi) -7-metoxi-N- (2-morfolino-2-oxoetil) quinolina-6-carboxamida; ! 4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tioureido) fenoxi) -N- (2-hidroxibutil) -7-metoxiquinolina-6-carboxamida; ! 4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) tioureido) fenoxi) -N- (2-hidroxi-2-metilpropil) -7-metoxiquinolina-6-carboxamida; ! (S) -4- (2-fluoro-4- (3- (2-fenilacetil) tioureido) fenoxi) -N- (1-hidroxibutan-2-il) -7-metoxiquinolina-6-carboxamida; ! 4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tioureido) fenoxi) -7-metoxi-N- (2-morfolinoetil) quinolina-6-carboxamida; ! (S) -4- (2-fluoro-4- (3- (2- (4-fluorofenil) acetil) tioureido) fenoxi) -N- (1-hidroxibutan-2-il) -7-metoxiquinolina-6carboxamida; ! (S) -4- (2-fluoro-4- (3- (2- (2-fluorofenil) acetil) tioureido) fenoxi) -N- (1-hidroxibutan-2-il) -7-metoxiquinolina-6carboxamida; y ! (S) -4- (4- (3- (2- (4-clorofenil) acetil) tioureido) -2-fluorofenoxi) -N- (1-hidroxibutan-2-il) -7-metoxi quinolina-6carboxamida.

8. Un agente farmacéutico que contiene como principio activo el compuesto de aciltiourea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo.

9. Un agente antitumoral que contiene como principio activo el compuesto de aciltiourea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo.

10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto aciltiourea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

11. Uso del compuesto aciltiourea de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una sal del mismo, para la producción de un agente antitumoral