Compuesto cíclico condensado y uso del mismo.

Un compuesto de fórmula (I-X)**Fórmula**

(en la que

R30 es hidrógeno,

hidroxi, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, alcoxi C1-4, amino, nitroo halógeno,

m es 0 o un número entero de 1 a 4,

L es un átomo de oxígeno o un enlace,

R1 es -COORA (en la que RA es hidrógeno o alquilo C1-8), -CONRBSO2RC (en la que RB es hidrógeno o alquiloC1-8 y RC es hidrocarburo C1-8), -SO2NRBCORC (en la que todos los símbolos tienen el mismo significado quese ha descrito anteriormente en el presente documento), -SO2NHCORC (en la que RC tiene el mismosignificado que se ha descrito anteriormente en el presente documento),**Fórmula**

Compuesto cíclico condensado y uso del mismo

Campo de la técnica La presente invención se refiere a (1) un compuesto de fórmula (I-X)

en la que todos los símbolos tienen los mismos significados que se definen más adelante, y

(2) un antagonista del receptor de cysLT2 que comprende el compuesto de fórmula (I-X)

Técnica anterior

El asma bronquial es un síntoma patológico en el que las vías aéreas se contraen por contracción e inflamación de las vías aéreas y producen tos paroxística, estridores y dificultad para respirar. Los fármacos para el asma incluyen agentes esteroideos para inhalación, que tienen un fuerte efecto antiinflamatorio, estimulantes P y teofilinas, que son agentes broncodilatadores, agentes antialérgicos, que inhiben el efecto de los mediadores etc.

Se sabe que varios mediadores químicos participan en el área bronquial entre los cuales se sabe que los cisteinil leucotrienos (cysLT) tienen un efecto de contracción sobre las vías respiratorias 1.000 veces más fuerte en comparación con la histamina. Además, los cysLT estimulan la inducción de la inflamación de las vías respiratorias, normalmente inflamación, invasión celular, hipersensibilidad de las vías respiratorias y secreción de moco en las vías respiratorias, y están profundamente implicados en la patología básica del asma bronquial.

Los CysLT son principios acivos fisiológicos en un cuerpo vivo, que es un producto metabólico a partir de ácido araquidónico y mediante la 5-lipooxigenasa. Los CysLT tienen al menos dos tipos de receptores, hasta ahora se han clonado el receptor cysLT1 y el receptor cysLT2 (Nature, 399, 789-793, 1999, J. Biol., Chem., 275, 30531-30536, 2000) . El receptor CysLT1 se expresa principalmente en el músculo liso de las vías respiratorias y participa profundamente en el desarrollo del asma bronquial ( (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 163, 226-233, 2001) . Los antagonistas de los receptores de leucotrienos (LT) que se han introducido ahora en el mercado, por ejemplo pranlukast hidrato, montelukast sódico y zafirlukast, y son antagonistas selectivos del receptor cysLT1 (Nature, 399, 789-793, 1999) , son agentes útiles para el tratamiento del asma bronquial que mejora varios tipos de síntomas y funciones respiratorias. No obstante, se sabe que los antagonistas del receptor de LT introducidos en el mercado son más eficaces para los síntomas leves o moderados que para los síntomas graves. También se sabe que existen algunos no respondedores con síntomas leves o moderados sobre el agente farmacéutico no tiene ningún efecto.

Por otro lado, se ha notificado que los ligandos par el receptor cysLT2 recién clonado son LTC4, LTD4 y LTE4, y el receptor cysLT2 se expresa en el tejido de músculo liso como receptor CysLT1 J. Biol. Chem., 275, 30531-30536, 2000, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 164, 2098-2101, 2001) . No obstante, las funciones y papeles del receptor cysLT2 en condiciones patológicas todavía no se han aclarado.

Por tanto, siempre que el receptor cysLT2, así como el receptor cysLT2, participa en la contracción del músculo liso bronquial, la inflamación de las vías respiratorias, la enfermedad reactiva de las vías respiratorias y la secreción de las vías respiratorias, como antagonista del receptor cysLT2, es posible producir un agente para enfermedades respiratorias que es más útil que los antagonistas de los receptores de LT. Por ejemplo, cabe esperar que dicho agente muestre una eficacia sobre los pacientes con asma bronquial más grave y no respondedores al antagonista de receptores de LT existentes. Además, también se ha notificado que el receptor cysLT2 se expresa en el corazón, el cerebro y los leucocitos de sangre periférica etc. además del músculo liso bronquial (J. Biol. Chem., 275, 3053130536, 2000) . Por tanto, cabe esperar los antagonistas del receptor cysLT2 sean agentes para el tratamiento del sistema cardiovascular, del sistema nervioso central y de varias enfermedades inflamatorias.

En Molecular Pharmacology (United States) , 2000, 58, pág.1601-1608, se divulga que un compuesto de fórmula (A)

es antagonista de cysLT1 y cysLT2. Y en el boletín del documento JP9-169712 se divulga que un derivado de ácido benzoico de fórmula (B)

en la que, R1B es hidrógeno, que tiene un alquilo de hasta 6 carbonos o fenilo sustituido; PB y QB es cada oxígeno, azufre o un enlace; XB es oxígeno, azufre o -CONH-; TB es etileno, oxígeno azufre o un enlace; YB es -COOH, -NHSO2R3B o CONHSO2R3B; ZB es - COOH, COR4B, -CO (CH2) pBCO2H, -O (CH2) pBCO2H, -S (CH2) pBCO2H, NO2, -CONHWBCO2H o NHWBCO2H; mB es un número entero de 0 a 6; y nB es un número entero de 0 a 4 muestra acción antagonista de leucotrienos, que es eficaz para el tratamiento de enfermedades respiratorias y que es antagonista tanto del receptor cysLT1 como del receptor cysLT2.

Asimismo, en el programa de la 98th American Thoracic Society (2002, D38, F4) se describe que DUO-LT, que es un compuesto cuya señal diana es la enfermedad isquémica y la enfermedad inflamatoria es antagonista de los receptores cysLT1 y cysLT2.

En la memoria descriptiva del documento WO 2004/052839, se divulga que un compuesto de fórmula (C)

En la que todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito en la memoria descriptiva, tiene un efecto antagonista de los receptores CysLT2 y el compuesto es útil para el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades cardiovasculares tales como angina de pecho, infarto cardíaco etc.

El documento EP-A-0 173 516 divulga benzo (tio) amidas (condensadas) .

Divulgación de la invención

Problemas que ha de resolver la invención Como se ha descrito anteriormente en el presente documento, se sabe que dichos antagonistas del receptor de LT que están en el mercado actúan sobre síntomas leves y moderados de asma bronquial y también se sabe que existe algunos no respondedores entre los pacientes con síntomas leves y moderados para los que el agente no es eficaz. Por tanto, dichos agentes para enfermedades respiratorias que muestran mayor eficacia de lo que se ha esperado para los agentes existentes

Descripción detallada de la presente invención Los presentes inventores han investigado activamente para resolver los problemas mencionados anteriormente y

han descubierto que el compuesto de fórmula (I-X) , que es antagonista del receptor cysLT2, es útil como agente para enfermedades respiratorias para completar la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a [1] un compuesto de fórmula (I-X)

(en la que R30 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 halógenos, alcoxi C1-4, amino, nitro o halógeno, m es 0 o un número entero de 1 a 4, L es un átomo de oxígeno o un enlace,

R1 es -COORA (en la que RA es hidrógeno o alquilo C1-8) , -CONRBSO2RC (en la que RB es hidrógeno o alquilo C1-8 y RC es hidrocarburo C1-8) , -SO2NRBCORC (en la que todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente en el presente documento) , -SO2NHCORC (en la que RC tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente en el presente documento) ,

R2 es -COOH, -CONHSO2RC, -SO2 (en la que todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente en el presente documento) ,

- D-R1 es -CO- (CH2) 2-R1, -CO- (CH2) 3-R1, -CO- (CH2) 4R1 o alquileno C1-4-R1,

E es un enlace o alquileno C1-4, el anillo 1 es un anillo benceno, naftaleno o piridina cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupo (s) seleccionados del grupo que consiste en n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-butiloxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, n-noniloxi, (2E) -2-penteniloxi, (2E) -2hexeniloxi, (2E) -2-hepteniloxi, (2E) -2-octeniloxi, (2E) -2-noneniloxi, 7-octeniloxi, 2-octiniloxi, (2E) -2, 7

octadieniloxi, 2-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi y 5-fenilpentiloxi, el anillo 2 es un anillo benceno, naftaleno, indano o uridina cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupo (s) seleccionados del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, propilo, n-butilo, npentilo, n-hexilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometilo, metiltio, fenilo y piridilo, V es (en la que R110 es hidrógeno o alquilo C1-8 y la fecha significa que se une al anillo A) 5

W es -O-CH2-, -O- (CH2) 2-, -O- (CH2) 3-, -O- (CH2) 4-, -O- (CH2) 5-, -CH 2-O-, - (CH2) 2-O-, - (CH2) 3-O-, - (CH2) 4-O-, - (CH2) 5-O, -O- (CH2) 3-O-, -O- (CH2) 4-O-, -O- (CH2) 3-O-, alquileno C1-6,

es un enlace sencillo o un doble enlace, y los dos enlaces adyacentes no representan un doble... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I-X)

(en la que 5 R30 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con 1-3 de halógeno, alcoxi C1-4, amino, nitro o halógeno, m es 0 o un número entero de 1 a 4, L es un átomo de oxígeno o un enlace, R1 es -COORA (en la que RA es hidrógeno o alquilo C1-8) , -CONRBSO2RC (en la que RB es hidrógeno o alquilo

C1-8 y RC es hidrocarburo C1-8) , -SO2NRBCORC (en la que todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente en el presente documento) , -SO2NHCORC (en la que RC tiene el mismo significado que se ha descrito anteriormente en el presente documento) ,

R2 es -COOH, -CONHSO2RC, -SO2NHCORC (en la que todos los símbolos tienen el mismo significado que se ha descrito anteriormente en el presente documento) ,

- D-R1 es -CO- (CH2) 2-R1, -CO- (CH2) 3-R1, -CO- (CH2) 4-R1 o alquileno C1-4-R1, E es un enlace o alquileno C1-4,

el anillo 1 es un anillo de benceno, de naftaleno o de piridina cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con grupo (s) seleccionados del grupo que consiste en n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, nheptilo, n-octilo, n-nonilo, n-butiloxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, n-noniloxi, (2E) -2-penteniloxi, (2E) -2-hexeniloxi, (2E) -2-hepteniloxi, (2E) -2-octeniloxi, (2E) -2-noneniloxi, 7-octeniloxi, 2-octiniloxi, (2E) -2, 7ºctadieniloxi, 2-feniletoxi, 3-fenilpropoxi, 4-fenilbutoxi y 5-fenilpentiloxi,

el anillo 2 es un anillo de benceno, de naftaleno, de indano o de uridina cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 2 grupo (s) seleccionado (s) del grupo que consiste en hidroxi, metilo, etilo, propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo, flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometilo, metiltio, fenilo y piridilo, V es (en la que R110 es hidrógeno o alquilo C1-8 y la flecha significa que se une al anillo A) W es -O-CH2-, -O- (CH2) 2-, -O- (CH2) 3-, -O- (CH2) 4-, -O- (CH2) 5-, -CH2-O-, - (CH2) 2-O-, - (CH2) 3-O-, - (CH2) 4-O-,

(CH2) 5-O-, -O- (CH2) 3-O-, -O- (CH2) 4-O-, -O- (CH2) 5-O-, alquileno C1-6,

es un enlace sencillo o un enlace doble, y

adyacentes no representan un doble enlace al mismo tiempo) , un N-óxido del mismo, una sal del mismo o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona de:

(1) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ( (4- (4-fenilbutoxi) benzoil) amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(3) ácido 4-[8-{[4- (4-fenilbutoxi) benzoil]amino) -2- (1H-tetrazol-5-il) -2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin-4-il]butanoico,

(4) ácido 4- (3-carboxipropil) -8-{[4- (4-fenilbutoxi) bencil]amino}-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(5) ácido 4- (3-carboxipropil) -8-{ (E) -2-[4- (4-fenilbutoxi) fenil]vinil}-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(6) ácido 4- (3-carboxipropil) -8-{2-[4- (4-fenilbutoxi) fenil]etil}-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(7) ácido (2S) -4- (3-carboxipropil) -8-{[4- (4-fenilbutoxi) benzoil]amino}-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(8) ácido (2R) -4- (3-carboxipropil) -8-{[4- (4-fenilbutoxi) benzoil]amino}-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(9) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ({4-[2- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) etoxi]benzoil}amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4- benzoxazin- 2-carboxílico,

(10) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ({4-[ (5-fenilpentil) oxi]benzoil}amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(13) ácido 4- (3-carboxipropil) -8-{[4- (4-fenoxibutoxi) benzoil]amino}-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(14) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ({4-[3- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) propoxi]benzoil}amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4- benzoxazin-2-carboxílico,

(15) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ({4-[4- (4-fluorofenil) butoxi]benzoil}amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2- carboxílico,

(16) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ({4-[4- (2-metilfenoxi) butoxi]benzoil}amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2- carboxílico,

(17) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ({4-[4- (2-fluorofenoxi) butoxi]benzoil}amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2- carboxílico,

(18) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ({4-[4- (2-clorofenoxi) butoxi]benzoil}amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2- carboxílico,

(19) ácido 4- (3-carboxipropil) -8-[ (4-{4-[2- (trifluorometil) fenoxi]butoxi}benzoil) amino]-3, 4-dihidro-2H-1, 4- benzoxazin2-carboxílico,

(20) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ({4-[3- (2-metilfenoxi) propoxi]benzoil}amino) -3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2- carboxílico,

(21) ácido 4- (2- ({[ (4-metilfenil) sulfonil]amino}carbonil) -8-{[4- (4-fenilbutoxi) benzoil]amino}-2, 3-dihidro-4H-1, 4benzoxazin-4-il) butanoico,

(22) ácido 4- (2-{[ (metilsulfonil) amino]carbonil}-8-{[4- (4-fenilbutoxi) benzoil]amino}-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin- 4il) butanoico,

(23) ácido 4- (2-{[ (bencilsulfonil) amino]carbonil}-8-{[4- (4-fenilbutoxi) benzoil]amino}-2, 3-dihidro-4H-1, 4-benzoxazin- 4il) butanoico,

(24) ácido 4- (3-carboxipropil) -8-{ (E) -2-[4- (4-fenoxibutoxi) fenil]vinil}-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-2-carboxílico,

(25) ácido 4- (3-carboxipropil) -8-{ (E) -2-[4- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilmetoxi) fenil]vinil}-3, 4-dihidro-2H-1, 4- benzoxazin2carboxílico,

(26)

ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ( (E) -2-{4-[3- (2, 3-dihidro-1H-inden-2-il) propoxi]fenil}vinil) -3, 4-dihidro-2H-1, 4benzoxazin-2-carboxílico,

(27) ácido 4- (3-carboxipropil) -8- ( (E) -2-{4-