Compuesto bicíclico fusionado.

Un compuesto bicíclico fusionado de la siguiente fórmula general [I]:

**Fórmula**

en donde el anillo A es un anillo de benceno que tiene un sustituyente R1, fusionado a un anillo heterocíclico de 6 miembros adyacente y sustituido adicionalmente de manera opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C8 distinto de R1,

R1 es un grupo alquil(C1-C8)sulfonilamino o un grupo alquil(C1-C8)aminosulfonilo,

R2 y R3 son iguales o diferentes y are un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8, o un grupo arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros, estando dicho grupo arilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, o se combinan entre sí para formar un grupo oxo, o se combinan entre sí en su extremo junto con el átomo de carbono adyacente para formar un grupo cicloalquilo C3-C10,

X es un grupo de ≥N-, ≥C(R4)- o -CH(R4)-,

R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo alcanoilo C1-C7, un grupo carbamoilo o un grupo cicloalquenilo C3-C8,

Ar es un grupo arilo monocíclico o biciclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, estando dicho grupo arilo sustituido opcionalmente con los mismos o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C8, un grupo trihalogenoalquilo C1-C8 y un grupo alcoxi C1-C8, y

la línea discontinua significa la presencia o ausencia de un enlace doble,

R1 está unido a la posición 7 del siguiente radical anular fusionado de fórmula general [I]:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Compuesto bicíclico fusionado

Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto bicíclico fusionado novedoso tiene afinidad por el receptor mineralocorticoide (RM) , que es útil para tratar y/o prevenir las enfermedades o afecciones clínicas asociadas con dicho receptor.

Técnica anterior

Una sustancia hidrófoba fisiológicamente activa que tiene un peso molecular bajo tal como una hormona esteroide demuestra su efecto a través de cada receptor nuclear individual como ligando del mismo. Un grupo de receptores nucleares de hormonas esteroides forma una superfamilia genética y puede controlar, esto es, activar o inhibir la expresión de un gen diana a nivel transcripcional por medio de la función como factor transcripcional dependiente del ligando. Los receptores de hormonas esteroides incluyen un receptor mineralocorticoide (RM) , un receptor de glucocorticoides (RG) , un receptor de andrógenos (RA) , un receptor de estrógenos (RE) y un receptor de progesterona (RP) . Una hormona esteroide, que es un ligando del receptor tal como un mineralocorticoide (aldosterona) o un glucocorticoide (cortisol, etc.) , muestra diferentes funciones fisiológicas a través de cada receptor (Journal of Endocrinology, 2001;169: págs. 437-445) .

El ligando específico de RM, aldosterona, es uno de los mediadores en el sistema de renina-angiotensinaaldosterona (SRAA) . Anteriormente, se había considerado que la aldosterona no era más que una hormona que es producida solamente en las glándulas suprarrenales y actúa sobre los túbulos urinarios distales para regular el metabolismo del agua y el sodio. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la aldosterona es producida en diferentes tejidos tales como corazón, vasos sanguíneos, cerebro y similares y sus receptores están ampliamente distribuidos en los tejidos cardiovasculares y similares. Además, la aldosterona es reconocida no solamente como un factor desencadenante de hipertensión sino también una hormona de riesgo que muestra diferentes efectos obstaculizadores en los tejidos cardiovasculares (p. ej., fibrosis/necrosis cardíaca, potenciación de la actividad de la catecolamina, deterioro de la respuesta de los barorreceptores) . En las pruebas clínica a gran escala recientes (RALES y EPHESUS) , se confirmó que el uso concomitante de un antagonista del receptor de aldosterona (eplerenona o espironolactona) con un medicamento convencional tal como un inhibidor de ACE y similares reduce la tasa de hospitalización y mortalidad en pacientes con insuficiencia cardíaca grave y alivia significativamente la prognosis de los pacientes con infarto cardíaco agudo (New England Journal of Medicine, 2003; 341: págs. 709-717, New England Journal of Medicine, 2003; 348: págs. 1309-1321) . En este aspecto, se considera que el bloqueo eficaz de semejante hormona es importante para establecer la terapia de las enfermedades cardiovasculares asociada con la aldosterona y sus receptores.

Como se ha mencionado anteriormente, cualquiera de los ligandos que tienen afinidad por RM y actividad moduladora de la función del receptor, a saber represores, antagonistas, agonistas, antagonistas parciales o agonistas parciales, puede ser útil como medicamento para la prevención o tratamiento de las enfermedades o estados clínicos asociados con la aldosterona. Por otra parte, un ligando de RM esteroideo tal como la espironolactona o la eplerenona se ha asociado a menudo con efectos secundarios específicos y graves (p. ej., ginecomastia, menstruación irregular, disfunción eréctil) , y por lo tanto se ha deseado desarrollar un compuesto que tenga seguridad como medicamento sin tales efectos secundarios.

Hasta ahora, se conocían los derivados de 6H-dibenz[b, e]oxepina (documento WO 2005/066161) , los derivados de dihidropiridina (documento WO 2005/097118) , los derivados de dibenzo[b, d]pirano (Bioorganic and Medicinal Chemistr y Letters, 2004; 14: págs. 2079-2082) , el derivado de 1, 4-dihidro-2H-3, 1-benzoxazin-6-il-sulfonamida (documento WO 2006/077821) y similares como ligandos no esteroideos que tienen afinidad para RM. No obstante, no se ha informado sobre ningún compuesto bicíclico tal como el compuesto de la presente invención (un derivado de 1, 3-benzoxazina o un derivado de cromeno) que tenga actividad moduladora de RM (p. ej., actividad antagónica de RM) .

Por otra parte, se describe un derivado de 1, 3-benzoxazina o un derivado de cromeno p. ej., en la patente de los Estados Unidos 5270308, el documento WO 2005/037830 y Journal of Medicinal Chemistr y , 2002;45 (5) : págs. 10861097. Además, la solicitante ya presentó una solicitud de patente relacionada con derivados de 3, 4-dihidro-1, 4benzoxazina que tienen actividad moduladora de RM tal como actividad antagónica de RM etc. (documento WO 2007/089034) por separado. Marvin J. Meyers y Xiao Hu describen en Expert Opin. Ther. Parents, Volumen 17, número 1, 1 de Enero de 2007, ciertos antagonistas de receptores mineralocorticoides no esteroideos. El documento resume la información existente disponible sobre los antagonistas de RM no esteroideos de solicitudes de patente y bibliografía científica publicadas desde 2003 y proporciona la fórmula estructural de ciertos antagonistas de receptores mineralocorticoides, incluyendo imidazolcarboxamidas, pirrolocarboxamidas, dibenzosuberano y dibenzooxepinas, 3, 3-bisaril-oxoindoles, 4-aril-1, 4-dihidropiridinas y otros moduladores de mineralocorticoides. El documento comenta adicionalmente 3-bencilindoles y benzoxazinotionas y dihidroquinolinas, así como 6-aril-benzoxazinonas/tionas.

Descripción de la invención El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos bicíclicos novedosos que tienen una actividad moduladora del receptor mineralocorticoide (RM) .

La presente invención se refiere a un compuesto bicíclico fusionado novedoso de la siguiente fórmula general [I], como se define en las reivindicaciones:

Además, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica o a un agente modulador del receptor mineralocorticoide, especialmente un antagonista del receptor RM o un antagonista de aldosterona, que comprende un compuesto de fórmula [I] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Efecto de la invención El compuesto de la presente invención tiene una elevada afinidad por un receptor mineralocorticoide (MR) de mamíferos. Por ejemplo, en un análisis de unión que utiliza un RM de rata y 3H-aldosterona, que se llevó a cabo de acuerdo con un método descrito en The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1987; 240: págs. 650-656 (los detalles se describieron más adelante en el Ejemplo) , los compuestos típicos de la presente invención tales como N-[4- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida, N-[4- (4-fluorofenil) -2, 2, 3trimetil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida y similares mostraron valores de Ki menores de 10 µM en la unión de aldosterona a un RM derivado de riñón de rata. Por consiguiente, el compuesto [I] es útil para tratar y/o prevenir las enfermedades asociadas con RM, p. ej., enfermedades del sistema circulatorio incluyendo hipertensión e insuficiencia cardíaca etc.

El compuesto [I] de la presente invención anterior o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se caracterizan por tener un pequeño riesgo de causar efectos secundarios tales como menstruaciones irregulares y ginecomastia etc., que a menudo se observan en un antagonista de aldosterona (espironolactona, eplerenona etc.) . Por otra parte, el compuesto [I] de la presente invención incluye un compuesto con un perfil preferible como medicamento, p. ej., con un pequeño riesgo de causar efectos secundarios por la inducción de enzima CYP y/o la inhibición de CYP dependiente del tiempo (TDI) etc., o una vida media en la corriente sanguínea adecuada para la administración una vez al día.

Mejor modo de llevar a cabo la invención En el compuesto [I] de la presente invención, el anillo A es un anillo de benceno que tiene un sustituyente R1 y que esta sustituido adicionalmente de manera opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C8.

El grupo cíclico aromático Ar es un grupo arilo monocíclico o biciclico de 6 a 10 miembros tal como un grupo fenilo o un grupo naftilo, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno tal como, un grupo piridilo, un grupo benzofuranilo y un grupo benzotienilo. Por otra parte, dicho grupo cíclico aromático está sustituido opcionalmente con los mismos o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionados entre (a) un átomo de halógeno (un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo) , (b)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto bicíclico fusionado de la siguiente fórmula general [I]:

en donde el anillo A es un anillo de benceno que tiene un sustituyente R1, fusionado a un anillo heterocíclico de 6 miembros adyacente y sustituido adicionalmente de manera opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C8 distinto de R1, R1 es un grupo alquil (C1-C8) sulfonilamino o un grupo alquil (C1-C8) aminosulfonilo, R2 y R3 son iguales o diferentes y are un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8, o un grupo arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros, estando dicho grupo arilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, o se combinan entre sí para formar un grupo oxo, o se combinan entre sí en su extremo junto con el átomo de carbono adyacente para formar un grupo cicloalquilo C3-C10, X es un grupo de =N-, =C (R4) - o -CH (R4) -, R4 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo alcanoilo C1-C7, un grupo carbamoilo o un grupo cicloalquenilo C3-C8, Ar es un grupo arilo monocíclico o biciclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, estando dicho grupo arilo sustituido opcionalmente con los mismos o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C8, un grupo trihalogenoalquilo C1-C8 y un grupo alcoxi C1-C8, y la línea discontinua significa la presencia o ausencia de un enlace doble, R1 está unido a la posición 7 del siguiente radical anular fusionado de fórmula general [I]:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto bicíclico fusionado de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la fórmula general [I-A]:

en donde el anillo A es un anillo de benceno que tiene un sustituyente R11, fusionado a un anillo heterocíclico de 6 miembros adyacente y sustituido adicionalmente de manera opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C8 distinto de R11, R11 es un grupo alquil (C1-C8) sulfonilamino o un grupo alquil (C1-C8) aminosulfonilo, R21 y R31 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C8 o un grupo arilo monocíclico

o biciclico de 6 a 10 miembros, estando dicho grupo arilo sustituido opcionalmente con un átomo de halógeno, y Ar1 es un grupo arilo monocíclico o biciclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, estando dicho grupo arilo sustituido opcionalmente con los mismos o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C8, un grupo trihalogenoalquilo C1-C8 y un grupo alcoxi C1-C8, y R11 está unido a la posición 7 del siguiente radical anular fusionado de fórmula general [I-A]:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. El compuesto bicíclico fusionado de acuerdo con la reivindicación 1, que está representado por la siguiente fórmula [I-B]:

en donde el anillo A es un anillo de benceno que tiene un sustituyente R12, fusionado a un anillo heterocíclico de 6 miembros adyacente y sustituido adicionalmente de manera opcional con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C8 distinto de R12, R12 es un grupo alquil (C1-C8) sulfonilamino o un grupo alquil (C1-C8) aminosulfonilo, R22 y R32 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C8, o se combinan entre sí en su extremo junto con el átomo de carbono adyacente para formar un grupo cicloalquilo C3-C10, o se combinan entre sí para formar un grupo oxo, R41 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo alcanoilo C1-C7, un grupo carbamoilo o un grupo cicloalquenilo C3-C8, Ar2 es un grupo arilo monocíclico o biciclico de 6 a 10 miembros que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados entre un átomo de azufre, un átomo de oxígeno y un átomo de nitrógeno, estando dicho grupo arilo sustituido opcionalmente con los mismos o diferentes uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C8, un grupo trihalogenoalquilo C1-C8 y un grupo alcoxi C1-C8, y la línea discontinua significa la presencia o ausencia de un enlace doble, R12 está unido a la posición 7 del siguiente radical anular fusionado de fórmula general [I-B]:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de la siguiente fórmula general [I-A-a]:

en donde R11 es un grupo alquil (C1-C6) sulfonilamino o un grupo alquil (C1-C6) aminosulfonilo, RA es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, uno cualquiera de R23 y R33 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, y el otro es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, Ar11 es un grupo cíclico aromático monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros, cuyo grupo cíclico puede contener un heteroátomo seleccionado entre un átomo de azufre y un átomo de oxígeno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de la siguiente fórmula general [I-B-a]:

en donde R12 es un grupo alquil (C1-C6) sulfonilamino o un grupo alquil (C1-C6) aminosulfonilo, RB, RB2 y RB3 son iguales o diferentes y son un grupo seleccionado entre un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno y un grupo alquilo C1-C6, R24 y R34 son iguales o diferentes y son un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6, se combinan entre sí en su extremo junto con el átomo de carbono adyacente para formar un grupo cicloalquilo, o se combinan entre sí para formar un grupo oxo, R41 es un átomo de hidrógeno, un grupo ciano, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquenilo C2-C6, un grupo cicloalquilo C3-C10, un grupo alcanoilo C1-C7, un grupo carbamoilo, o un grupo cicloalquenilo C3-C8, Ar21 es un grupo cíclico aromático de 6 miembros sustituido opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo trihalogenoalquilo C1-C6, cuyo grupo cíclico puede contener uno o dos átomos de nitrógeno como heteroátomo, y la línea discontinua significa la presencia o ausencia de un enlace doble,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: N-[4- (4-clorofenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-cloro-2-metilfenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]-metanosulfonamida; N-[4- (4-fluorofenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-fluoro-2-metilfenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-cloro-3-metilfenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-cloro-3-fluorolfenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-fluoro-3-metilfenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-cloro-2-fluorolfenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[5-cloro-4- (4-fluorolfenil) -2, 2-dimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[2, 2-dietil-4- (4-fluorolfenil) -2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; N-[2-etil-4- (4-fluorolfenil) -2-metil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida; y N-[4- (4-fluorolfenil) -2, 2, 5-trimetil-2H-1, 3-benzoxazin-7-il]metanosulfonamida,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en: N-[4- (4-fluorolfenil) -2, 2, 3-trimetil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; N-[3-ciano-4- (4-fluorolfenil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; N-[3-fluoro-4- (4-fluorolfenil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-fluorolfenil) -2, 2-dimetil-3, 4-dihidro-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-cloro-2-metilfenil) -2, 2-dimetil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; N-[3-ciano-4- (4-fluorolfenil) -2, 2-dietil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; N-[3-ciano-2, 2-dimetil-4-fenil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-clorofenil) -3-ciano-2, 2-dimetil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; N-[4- (4-cloro-3-metilfenil) -3-ciano-2, 2-dimetil-2H-cromen-7-il]-metanosulfonamida; N-[4- (4-cloro-3-fluorolfenil) -3-ciano-2, 2-dimetil-2H-cromen-7-il]-metanosulfonamida; N-[4- (4-fluorolfenil) -2, 2, 5-trimetil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida; y N-[3-ciano-4- (4-fluorolfenil) -2, 2, 5-trimetil-2H-cromen-7-il]metanosulfonamida o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo.

9. La composición de la reivindicación 8 para su uso como un modulador del receptor mineralocorticoide.

10. El modulador del receptor mineralocorticoide de la reivindicación 9 para su uso como un antagonista del receptor mineralocorticoide o un antagonista de aldosterona.

11. El modulador del receptor mineralocorticoide de la reivindicación 10 para su uso como un agente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o afecciones clínicas asociadas con un aumento de la actividad del receptor mineralocorticoide y/o un aumento del nivel de aldosterona.

12. El modulador del receptor mineralocorticoide de la reivindicación 11 para su uso como diurético.

13. El modulador del receptor mineralocorticoide de la reivindicación 11 para su uso como agente para el tratamiento y/o la prevención de la hipertensión, la insuficiencia cardíaca, el infarto cardíaco, la angina de pecho, la hipertrofia cardíaca, la cardiomiositis, la fibrosis cardíaca/vascular, la disfunción de barorreceptores, el aumento de fluidos corporales o la arritmia.

14. El modulador del receptor mineralocorticoide de la reivindicación 11 para su uso como agente para el tratamiento y/o la prevención del aldosteronismo primario/secundario, la enfermedad de Addison, el síndrome de Cushing o el síndrome de Bartter.