Compuesto amino pirazol.

3-(4-Cloro-2-fluorobencil)-2-metil-N-(5-metil-1H-pirazol-3-il)-8-(morfolinmetil)imidazo[1,

2-b]piridazin-6-amina, o unasal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Compuesto amino pirazol

La janus quinasa 2 (JAK2) es un miembro de la familia tirosina quinasa que está implicada en la señalización de citoquinas. La JAK2 tiene un papel fundamental en la vía de señalización de la eritropoyetina (EPO) , incluyendo la diferenciación de eritrocitos y la activación de Stat5. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con trastornos mieloproliferativos crónicos como la policitemia vera, trombocitosis esencial y mieloesclerosis con metaplasia mieloide y trastornos trombóticos, tales como la resistencia a la proteína C activada, la trombosis de la vena esplénica, el síndrome de Budd-Chiari y la trombosis venosa portal con frecuencia han adquirido mutaciones activantes en JAK2. La mutación, una sustitución de valina por fenilalanina en la posición del aminoácido 617, conduce a la actividad de la fosforilación de la tirosina constitutiva por un mecanismo desconocido. La actividad constitutiva de la JAK2 mutante conduce a un aumento de los niveles de actividad transcripcional de la JAK2 fosforilada, pSTAT5 y STAT5, lo que conduce a la patogénesis de los trastornos mieloproliferativos y leucemias, tales como la leucemia mieloide crónica atípica. Además, JAK2 se activa por el bucle autocrino dependiente de interleucina 6 u otras alteraciones genéticas en tumores sólidos y hematológicos, por ej., glioblastoma, cáncer de mama, mieloma múltiple, cáncer de próstata, leucemia mieloide aguda primaria y secundaria, leucemia linfoblástica aguda de estirpe T y estirpe B, síndrome mielodisplásico.

Se han descrito varios inhibidores de tirosina quinasa amino pirazol. Véase, por ejemplo, los documentos WO06087538 y WO2007064797.

Sin embargo, todavía hay una necesidad de compuestos adicionales que inhiben las tirosina quinasas, tales como JAK2. La presente invención proporciona un nuevo compuesto amino pirazol que se cree que tiene uso clínico para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos en los que se activa la ruta de señalización de JAK2 o en los que se desregula la señalización de JAK2/STAT.

La presente invención proporciona 3- (4-cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -8 (morfolinometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La presente invención divulga un procedimiento de tratamiento de trastornos mieloproliferativos crónicos seleccionados del grupo que consiste en policitemia vera, trombocitosis esencial y mieloesclerosis con metaplasia mieloide en un mamífero que comprende administrar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de 3- (4-cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -8- (morfolinometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La presente invención también divulga un procedimiento de tratamiento del glioblastoma, cáncer de mama, mieloma múltiple, cáncer de próstata y leucemias, tales como leucemia mieloide crónica atípica, leucemia mieloide aguda primaria y secundaria, leucemia linfoblástica aguda de estirpe T y estirpe B, síndrome mielodisplásico y trastornos mieloproliferativos en un paciente que comprende administrar a un paciente en necesidad de tal tratamiento una cantidad eficaz de 3- (4-cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -8- (morfolinometil) imidazo[1, 2b]piridazin-6-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende 3- (4-cloro-2-fluorobencil) 2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -8- (morfolinometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención también proporciona 3- (4-cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -8 (morfolinometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable en combinación con otro ingrediente terapéutico.

La presente invención también proporciona 3- (4-cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -8 (morfolinometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para uso como un medicamento. Además, esta invención proporciona el uso de 3- (4-cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1Hpirazol-3-il) -8- (morfolinometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos crónicos. En particular, estos trastornos mieloproliferativos crónicos se seleccionan del grupo que consiste en policitemia vera, trombocitosis esencial y mieloesclerosis con metaplasia mieloide. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos mieloproliferativos crónicos seleccionados del grupo que consiste en policitemia vera, trombocitosis esencial y mieloesclerosis con metaplasia mieloide que comprende 3- (4-cloro-2fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -8- (morfolinometil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como principio activo.

El lector experto entenderá que el compuesto de la presente invención es capaz de formar sales. El compuesto de la presente invención es una amina y en consecuencia reacciona con cualquiera de varios ácidos inorgánicos y orgánicos para formar sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables. Tales sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables y la metodología común para su preparación son bien conocidas en la técnica. Véase, por ejemplo, P. Stahl, et al., HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS: PROPERTIES, SELECTION AND

USE, (VCHA/ Wiley-VCH, 2002) ; L.D. Bighley, S.M. Berge, D.C. Monkhouse, in "Encyclopedia of Pharmaceutical Technology”. Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, Vol. 13, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong 1995, pp. 453-499; S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 66, No. 1, Januar y 1977.

Las siguientes preparaciones y ejemplos se nombran usando ChemDraw Ultra, versión 10, 0.

Esquema 1:

Preparación 1

1. (4-Metoxibencil) -5-metil-1H-pirazol-3-amina Procedimiento 1:

En un matraz de fondo redondo de 1 l, combinar 5-amino-3-metilpirazol (22, 8 g, 234, 8 mmol) y N-metilpirrolidona (200 ml) . Enfriar el matraz hasta 0°C y colocar en atmósfera de nitrógeno. Añadir hidróxido sódico (9, 39 g, 1, 0 equivalentes (equiv.) ) al matraz y agitar durante 30 minutos (min) . Añadir gota a gota al matraz una solución de alfacloro-4-metoxitolueno (31 ml, 1, 0 equiv.) en N-metilpirrolidona (100 ml) . Dejar que la reacción se caliente hasta temperatura ambiente (TA) lentamente durante la noche. Diluir la reacción con agua y extraer con acetato de etilo (AE) . Lavar los extractos orgánicos con cloruro sódico acuoso saturado. Concentrar al vacío. Purificar sobre un tapón de sílice (hexano → 2:1 hexano:AE → 3:2 hexano:AE → 1:1 hexano:AE → 1:2 hexano:AE → AE) . Concentrar las fracciones deseadas para dar el compuesto del título (10, 8 g, 21%) . LCMS (4 min) = 218, 0 (M +1) .

Procedimiento 2:

A. 2- (4-Metoxibenciliden) hidrazina-carboxilato de (E) -terc-butilo Añadir 4-metoxibenzaldehído (400 g, 2, 94 mol) durante 20 min a una solución de carbazato de terc-butilo (400 g, 2, 94 mol) en tolueno (750 ml) a 5°C. Calentar a reflujo durante un período de 1 hora (h) , recoger el agua en un azeótropo con el tolueno. Cuando ya no se recoge más agua, enfriar hasta 60°C. Añadir hexanos hasta que el producto precipita de la solución. Enfriar el baño más hasta 20°C. Recoger los sólidos por filtración y secar utilizando una prensa de nitrógeno para producir el compuesto del título (750, 5 g, 91%) . 1H-RMN [400 MHz, dimetilsulfóxido-d6 (DMSO-d6) ] δ 10, 6-10, 8 (sa, 1H) , 7, 88-8, 0 (S, 1H) , 7, 5-7, 55 (d, 2H) , 6, 95-7, 0 (d, 2H) , 1, 45 (s, 9H) . ES/MS (m/z) : 249 [M-H].

B. 2- (4-Metoxibencil) hidrazina-carboxilato de terc-butilo Añadir paladio sobre carbono al 10% (agua para humectar, 20 g) en suspensión en AE (100 ml) a un reactor a presión cerrado herméticamente a través de transferencia al vacío. Enjaguar la línea de transferencia con una cantidad mínima de AE. Cargar carboxilato de 2- (4-metoxibenciliden) hidrazina-carboxilato de (E) -terc-butilo (320 g, 1, 28 mol) disuelto en tetrahidrofurano (THF, 1000 ml) a través de transferencia al vacío y enjuagar la línea con una cantidad mínima de THF. Presurizar el reactor a 50 PSI con H2 y mezclar el contenido del reactor a 20 ±... [Seguir leyendo]

1. 3- (4-Cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1H-pirazol-3-il) -8- (morfolinmetil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es la 3- (4-Cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5-metil-1H5 pirazol-3-il) -8- (morfolinmetil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es el clorhidrato de 3- (4-Cloro-2-fluorobencil) -2-metil-N- (5metil-1H-pirazol-3-il) -8- (morfolinmetil) imidazo[1, 2-b]piridazin-6-amina.

4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2 ó 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del glioblastoma, cáncer de mama, mieloma múltiple, cáncer de próstata y leucemias, leucemia linfoblástica aguda de estirpe T y estirpe B, síndrome mielodisplásico y trastornos mieloproliferativos.

7. Un compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos crónicos.