Composiciones con y procedimiento para pirido[2,3-D]pirimidinas sustituídas con metilmorfolina.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1,

donde

R1 es hidrógeno o OR3;

R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7;

R3 es un grupo C1-4alquilo;

R4 es un grupo -COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo

C4-6alquilo terciario;

R5 es un grupo C1-4alquilo, un carbociclilo, un carbociclilC1-4alquilo, un heterociclilo o heterociclilC1-4alquiloque está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro,hidroxi, oxo, C1-6alquilo,

C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi,C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis(C1-6alquil)amino, aminoC1-6alquilo, (C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, bis(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil(C1-6alquil)amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis(C1-6alquil)sulfamoilo, C1-6alcanoilamino,

C1-6alcanoil(C1-6alquil)amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis(C1-6alquil)carbamoilo;

R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentesseleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi,hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi,

C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis(C1-6alquil)amino, aminoC1-6alquilo, (C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, bis(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil(C1-6alquil)amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis(C1-6alquil)sulfamoilo, C1-6alcanoilamino,

C1-6alcanoil(C1-6alquil)amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis(C1-6alquil)carbamoilo; yR7 es un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentesseleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi,hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis(C1-6alquil)amino, aminoC1-6alquilo,

(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, bis(C1-6alquil)aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo,C1-6alquilsulfonilo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil(C1-6alquil)amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo,bis(C1-6alquil)sulfamoilo, C1-6alcanoilamino,

C1-6alcanoil(C1-6alquil)amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis(C1-6alquil)carbamoilo,que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2.

Composiciones con y procedimiento para pirido[2, 3-D]pirimidinas sustituídas con metilmorfolina La presente invención se refiere a procesos útiles en la preparación de ciertos compuestos pirido-pirimidina, que actúan como inhibidores de la quinasa mTOR y a sus formas salinas.

Antecedentes La activación del factor de crecimiento/mitogénico de la vía de señalización de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) /AKT conduce en última instancia al regulador del control del ciclo celular clave y del crecimiento mTOR, el objetivo de la rapamicina en los mamíferos (denominada también FRAP (FKBP12 y proteína asociada a rapamicina) , RAFT1 (objetivo 1 de rapamicina y FKBP12 ) , RAPT1 (objetivo 1 de rapamicina ) – todos derivados de la interacción con la proteína de unión a FK-506, FKBP12, y SEP (proteína efectora sirolimus) ) . La mTOR es una serina/treonina quinasa de los mamíferos de aproximadamente 289 kDa de tamaño y es una de las quinasas TOR eucarióticas conservadas en la evolución (ref. 1-4) . La proteína mTOR es un miembro de la familia de proteínas quinasas semejantes a PI3-quinasa (PIKK) debido a su homología C-terminal (dominio catalítico) con PI3-quinasa y los otros miembros de la familia, por ej. las ADN-PKc (proteínas quinasas dependientes de ADN) , ATM (Ataxia-Telangiectasia Mutado) . Además de un dominio catalítico en el C-terminal, mTOR contiene un dominio de unión al complejo FKBP12/rapamicina (FRB) . En el extremo N-terminal se encuentran hasta 20 motivos HEAT (Huntingtin, EF3, subunidad reguladora alfa PP2A y TOR) en tanto que más hacia C-terminal hay un dominio FAT (FRAP-ATM-TRRAP) y en el extremo C-terminal de la proteína se encuentra otro dominio FAT (FAT-C) (ref. 5, 6) .

TOR ha sido identificada como un regulador central tanto del crecimiento (tamaño) como de la proliferación celular, que se rige en parte por la iniciación de la traducción. La fosforilación dependiente de TOR de la quinasa S6 (S6K1) permite la traducción de las proteínas ribosomales implicadas en la evolución del ciclo celular (ref. 7-9) . La traducción dependiente de Cap es regulada por la fosforilación de la proteína 1 de unión al factor eucariótico 4E de iniciación de la traducción (eIF4E) (4E-BP1 (PHAS-1) ) . Esta modificación evita que PHAS-1 se una a eIF4E, permitiendo así la formación de un complejo de traducción eIF4F activo (reseñado en las ref. 10, 11, 12) . La activación de estos elementos de señalización es dependiente de insulina, otros factores de crecimiento y nutrientes lo que sugiere un papel de cuidador para mTOR en el control de la evolución del ciclo celular sólo en condiciones ambientales favorables. La cascada de señalización PI3K/AKT se encuentra corriente arriba de mTOR y se ha demostrado que ésta está desregulada en ciertos tipos de cáncer y produce la activación independiente del factor de crecimiento, por ejemplo, en células con deficiencia de PTEN. mTOR se encuentra en el eje de control de esta vía y los inhibidores de esta quinasa (por ej. sirolimus (rapamicina o RapamuneTM) y everolimus (RAD001 o CerticanTM) ) ya han sido aprobados para inmunosupresión y stents de elución de fármacos (reseñado en las ref. 13, 14) , y en la actualidad son objeto de un particular interés como nuevos agentes para el tratamiento del cáncer.

El crecimiento de las células tumorales se produce por la desregulación de los mecanismos normales de control del crecimiento como la pérdida de la o las funciones del supresor tumoral. Uno de tales supresores tumorales es la fosfatasa y homóloga de la tensina eliminada del cromosoma ten (PTEN) . Se ha demostrado que este gen, también conocido como gen mutado en cánceres múltiples avanzados (MMAC) , tiene un papel significativo en la detención del ciclo celular y es el supresor tumoral que más ha mutado después de p53. Hasta el 30% de los glioblastomas y cánceres de endometrio y próstata tienen mutaciones somáticas o deleciones de este locus (ref. 15, 16) .

PI3K convierte fosfatidilinositol 4, 5, bisfosfato (PIP2) en fosfatidilinositol 3, 4, 5, trifosfato (PIP3) en tanto PTEN es responsable de la eliminación de 3’ fosfato de PIP3 para producir PIP2. PI3-K y PTEN actúan de modo de mantener un nivel apropiado de PIP3 que recluta y por lo tanto activa a AKT (también conocida como PKB) y a la cascada de señalización corriente abajo que entonces se inicia. En ausencia de PTEN, hay una regulación inapropiada de esta cascada, AKT se torna efectivamente constitutivamente activada y se desregula el crecimiento celular. Un mecanismo alternativo para la desregulación de este proceso de señalización celular es la reciente identificación de una forma mutante de la isoforma de PI3K, p110alfa (ref. 17) . Se cree que la mayor actividad aparente de este mutante provoca un aumento en la producción de PIP3, presumiblemente en exceso de lo que la función de PTEN puede contrarrestar. El aumento de la señalización de PI3K, causa un aumento en la señalización de mTOR y en consecuencia, de sus activadores corriente abajo.

Además de la evidencia que vincula a mTOR con la regulación del ciclo celular (de G1 a la fase S) y de que la inhibición de mTOR provoca la inhibición de estos sucesos reguladores se ha demostrado que el descenso regulado de la actividad de mTOR produce la inhibición del crecimiento celular (reseñado en las ref. 7, 18, 19) . El inhibidor conocido de mTOR, rapamicina, inhibe potentemente la proliferación o el crecimiento de células derivadas de varios tipos de tejido como el músculo liso, los linfocitos T así como células derivadas de diversos tipos tumorales inclusive rabdomiosarcoma, neuroblastoma, glioblastoma y meduloblastoma, carcinoma pulmonar microcítico, osteosarcoma, carcinoma pancreático y carcinoma de mama y próstata (reseñado en la ref. 20) . La rapamicina ha sido aprobada y se usa clínicamente como inmunosupresor, es exitosa en la prevención del rechazo de órganos y tiene menos efectos colaterales que otras terapias previas (ref. 20, 21) . La inhibición de mTOR por la rapamicina y sus análogos (RAD001,

15

CCI-779) es causada por la interacción previa del fármaco con la proteína de unión a FK506, FKBP12. Posteriormente, el complejo de FKBP12/rapamicina se une al dominio FRB de mTOR e inhibe la señalización corriente abajo de mTOR.

Los inhibidores potentes pero no específicos de PI3K, LY294002 y wortmanina, también han demostrado inhibir la función quinasa de mTOR pero actúan dirigiéndose al dominio catalítico de la proteína (ref. 21) . Además de la inhibición de la función de mTOR mediante moléculas pequeñas dirigidas al dominio quinasa, se ha demostrado que la mTOR quinasa inactiva (kinase-dead) no puede transmitir las señales de activación corriente arriba a los efectores corriente abajo de mTOR, PHAS-1 o quinasa p70S6 (ref. 22) . También se ha demostrado que no todas las funciones de mTOR son sensibles a la rapamicina y esto puede estar relacionado con la observación de que la rapamicina antes que inhibir la actividad de mTOR per se más bien altera el perfil de su sustrato (ref. 23) . El análisis de las interacciones de mTOR con otros factores celulares ha revelado que además del complejo mTOR-Raptor, también hay un complejo mTOR-Rictor que representa una actividad de mTOR (B) no sensible a la rapamicina (Sarbassov et al. Current Biology (2004) 14, 1.296-1.302) . Esta actividad probablemente explica la discrepancia entre la mTOR quinasa inactiva y la alteración de la señalización de mTOR por la rapamicina y sus derivados. La discrepancia también identifica la posibilidad de una ventaja terapéutica al inhibir directamente la actividad catalítica de mTOR. Se ha sugerido que un inhibidor catalítico de mTOR puede ser un antagonista más eficaz de la proliferación y la supervivencia de las células cancerosas y que la rapamicina puede ser más útil en combinación con agentes que puedan compensar su incapacidad para romper completamente la vía de señalización (Choo and Blenis, Cancer Cell (2006) 9, 77-79; Hay, Cancer Cell (2005) 8, 179183) . Por consiguiente, se propone que un inhibidor dirigido al dominio quinasa de mTOR puede ser un inhibidor más eficaz de mTOR.

Además de la capacidad de la rapamicina para inducir la inhibición del crecimiento (citostasis) por sí misma, se ha demostrado que la rapamicina y sus derivados potencian la citotoxicidad de varios quimioterápicos inclusive cisplatino, camptotecina y doxorubicina (reseñado en la ref. 20) . También se ha observado que la potenciación de la radiación ionizante indujo la muerte celular a continuación de la inhibición de mTOR (ref. 24) . Las pruebas experimentales y clínicas han demostrado que los análogos de la rapamicina han dado pruebas de ser eficaces en el tratamiento del cáncer... [Seguir leyendo]

1. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula 1,

O

NH

R2

N N O

H

R1

donde R1 es hidrógeno o OR3; R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7; R3 es un grupo C1-4alquilo; R4 es un grupo –COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo C4-6alquilo terciario; R5 es un grupo C1-4alquilo, un carbociclilo, un carbociclilC1-4alquilo, un heterociclilo o heterociclilC1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi,

C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C16alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo;

R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1

6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo; y R7 es un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi,

hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C16alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C1-6alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino,

C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2 O

R2 L R1

donde R1 es hidrógeno o OR3;

R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7; R3 es un grupo C1-4alquilo; R4 es un grupo –COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo C4-6alquilo terciario; R5 es un grupo C1-4alquilo, un carbociclilo, un carbociclilC1-4alquilo, un heterociclilo o heterociclilC1-4alquilo 45 que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1

6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo;

R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C16alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo; y R7 es un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C16alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C1-6alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo; y L es un grupo saliente, con un equivalente de uracilo sustituido en la posición 6.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un compuesto de fórmula 1, O

NH

R2

N N O

H

R1

donde R1 es hidrógeno o OR3; R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7; R3 es un grupo C1-4alquilo; R4 es un grupo –COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo C4-6alquilo terciario; R5 es un grupo C1-4alquilo; R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo; y R7 es un grupo C1-4alquilo; que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2a

O

R2

Ra N

Rb R1 donde R1 es hidrógeno o OR3; R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7; R3 es un grupo C1-4alquilo; R4 es un grupo –COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo C4-6alquilo terciario; R5 es un grupo C1-4alquilo; R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo; R7 es un grupo C1-4alquilo; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado entre un grupo C1-6alquilo, un carbociclilo, un carbociclilC1-6alquilo, un heterociclilo y un heterociclilC1-6alquilo donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C16alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo están opcionalmente reemplazados con N, O o S y

donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C16alquilsulfonilo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C1-6alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo, con 6-aminouracilo.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2 para la preparación de un compuesto de fórmula 1 O

NH

R2

N N O

H

R1

que comprende i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 3 O R2

R1

donde R1 es hidrógeno o OR3; R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7; R3 es un grupo C1-4alquilo; R4 es un grupo –COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo C4-6alquilo terciario; R5 es un grupo C1-4alquilo; R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo; y R7 es un grupo C1-4alquilo con un derivado de aminometileno para dar un compuesto de fórmula 2a

O

R2

Ra N

Rb R1 donde R1 es hidrógeno o OR3; R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7; R3 es un grupo C1-4alquilo; R4 es un grupo –COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo C4-6alquilo terciario; R5 es un grupo C1-4alquilo; R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo; R7 es un grupo C1-4alquilo; y Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo seleccionado entre un grupo C1-6alquilo, un carbociclilo, un carbociclilC1-6alquilo, un heterociclilo y un heterociclilC1-6alquilo donde dicho grupo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C16alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo, o

Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 10 miembros donde 1, 2 ó 3 átomos de carbono del anillo están opcionalmente reemplazados con N, O o S y donde dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo,

hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C16alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino,

C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo, y ii) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 2a con 6-aminouracilo para dar un compuesto de fórmula 1.

4. Un proceso para la preparación de un inhibidor de la quinasa mTOR de fórmula 5 O

N

N R2 N N N

O

R1

donde R1 es hidrógeno o OR3; R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7; R3 es un grupo C1-4alquilo; R4 es hidrógeno o un grupo –COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo C4-6alquilo terciario; R5 es un grupo C1-4alquilo, un carbociclilo, un carbociclilC1-4alquilo, un heterociclilo o heterociclilC1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi,

C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C16alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo;

R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1

6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo; y R7 es un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi,

hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C16alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C1-6alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino,

C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo, que comprende (i) preparar un compuesto de fórmula 1 mediante cualquiera de los procesos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3,

(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1 con un agente halogenante para dar un compuesto de 50 fórmula 4

X

N R2 N N X

R1

donde X es un halógeno,

(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con metilmorfolina,

(iv) opcionalmente eliminar los grupos protectores para dar un inhibidor de la quinasa mTOR de fórmula 5, 5 (v) y opcionalmente aislar el compuesto de fórmula 5 como una sal.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 donde el compuesto de fórmula 5 se aísla como una sal de fosfato, sulfato, sulfato ácido, malato, citrato, tartrato o fumarato.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5 donde el compuesto de fórmula 5 se aísla como una sal de fumarato.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 para la preparación de un inhibidor de la quinasa mTOR de formula 5

donde R1 es hidrógeno o OR3;

R2 es CH2OR4, CN, CO2R5 o CONR6R7; R3 es un grupo C1-4alquilo; R4 es hidrógeno o un grupo –COR8 donde R8 es un grupo C3-6alquilo secundario o un grupo C4-6alquilo terciario; R5 es un grupo C1-4alquilo, un carbociclilo, un carbociclilC1-4alquilo, un heterociclilo o heterociclilC1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1

6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo; R6 es hidrógeno o un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi,

hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C1-6alquil) amino, aminoC1-6alquilo, (C16alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C16alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C16alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino,

C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo; y R7 es un grupo C1-4alquilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, nitro, hidroxi, oxo, C1-6alquilo, C1-6alcoxi, haloC1-6alquilo, haloC1-6alcoxi, hidroxiC1-6alquilo, hidroxiC1-6alcoxi, C1-6alcoxiC1-6alquilo, C1-6alcoxiC1-6alcoxi, amino, C1-6alquilamino, bis (C16alquil) amino, aminoC1-6alquilo,

(C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, bis (C1-6alquil) aminoC1-6alquilo, cianoC1-6alquilo, C1-6alquilsulfonilo, C1-6alquilsulfonilamino, C1-6alquilsulfonil (C1-6alquil) amino, sulfamoilo, C1-6alquilsulfamoilo, bis (C1-6alquil) sulfamoilo, C1-6alcanoilamino, C1-6alcanoil (C1-6alquil) amino, carbamoilo, C1-6alquilcarbamoilo y bis (C1-6alquil) carbamoilo, que comprende 45 (i) preparar un compuesto de fórmula 1 mediante cualquiera de los procesos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3,

(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1 con un agente halogenante para dar un compuesto de fórmula 4 X

N R2 N N X

R1

donde X es un halógeno, 5 (iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con metilmorfolina,

(iv) opcionalmente eliminar los grupos protectores para dar un inhibidor de la quinasa mTOR de fórmula 5, y donde un compuesto de fórmula 5 se convierte en otro compuesto de fórmula 5 mediante reacciones estándar de sustitución aromática o mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 4 para la preparación de un inhibidor de la quinasa mTOR de fórmula 5a O

N

N

OH

NNN

O MeO , o una de sus sales, que comprende (i) preparar un compuesto de fórmula 1 O

donde R1 es OCH3; R2 es CH2OCOC (CH3) 3 o CO2CH3; mediante uno o más de los procesos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3,

(ii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1 con un agente halogenante para dar un compuesto de fórmula 4 X

N R2 N N X

R1

donde X es un halógeno,

(iii) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 4 con metilmorfolina, y

(iv) o bien cuando R2 es CH2OCOC (CH3) 3 hidrolizar este grupo protector éster para dar un inhibidor de la quinasa mTOR de fórmula 5a o

cuando R2 es CO2CH3 reducir este grupo éster para dar un inhibidor de la quinasa mTOR de fórmula 5a, y opcionalmente convertir el compuesto de fórmula 5a en una sal.